Тафтинг-энтеропатия (Интестинальная эпителиальная дисплазия)

Интестинальная эпителиальная дисплазия (ИЭД), или тафтинг-энтеропатия, считается крайне редким заболеванием и встречается в странах Европы с частотой 1 случай на 50-100 тыс. живорожденных младенцев. Мальчики и девочки болеют одинаково часто. Впервые патология описана в 1994 году в научной работе израильского профессора, детского гастроэнтеролога Р. Райфена и его коллег. Несмотря на низкую распространенность, болезнь не теряет актуальности в практической педиатрии и гастроэнтерологии ввиду тяжелой и быстро прогрессирующей симптоматики, отсутствия эффективных протоколов лечения на текущем этапе развития медицины.

В 75% случаев тафтинг-энтеропатия возникает при мутациях гена EpCAM, который отвечает за выработку белка клеточной адгезии. Этот протеин содержится в эпителии и обеспечивает межклеточные контакты, необходимые для правильной структуры покровной ткани. Также в его состав входит внутриклеточный домен EpICD, отвечающий за передачу сигналов внутрь ядра. EpICD образует комплекс с другими регуляторными протеинами, влияющими на пролиферацию и дифференцировку клеток.

Мутации EpCAM, как причина ИЭД, впервые обнаружены в 2008 году, но только спустя 10 лет было накоплено достаточно информации для подтверждения генетической неоднородности заболевания. Известно 42 типа генных аномалий: сдвиги рамки считывания, делеции, миссенс-мутации, которые вызывают симптомы различной тяжести. Нарушения структуры EpCAM передаются по аутосомно-рецессивному типу, поэтому для развития болезни у ребенка оба родителя должны быть носителями.

У 21-25% больных отсутствуют мутации EpCAM, что характерно для синдромальной формы заболевания, которая обусловлена патологиями гена SPINT2. Он представляет собой ингибитор сериновой пептидазы, участвующий в регенерации эпителия и работе сигнальных путей. При эпителиальной дисплазии наблюдается снижение уровня и аномальный сплайсинг мРНК SPINT2. У небольшого числа пациентов отсутствуют аномалии SPINT2 и EpCAM, что указывает на наличие других причин болезни.

При кишечной эпителиальной дисплазии нарушается межклеточное взаимодействие и страдает структура энтероцитов слизистой оболочки кишечника. Патогномоничный гистологический признак болезни – формирование пучков из дезорганизованных энтероцитов с атрофированными ворсинками. Поскольку на английском языке пучок обозначается словом «tuft», заболевание получило такое название. Зачастую структурная аномалия клеток сопровождается поражением базальной мембраны.

Вторая типичная характеристика тафтинг-энтеропатии – нарушения строения и количества десмосом, которые представляют собой белковые структуры, обеспечивающие прочное межклеточное соединение. Десмосомы увеличиваются в 2-3 раза от нормы, их число в апикальной части клеток возрастает до 4-8 штук. Также при ИЭД наблюдается каплевидная форма энтероцитов, ветвление крипт, воспалительные клетки в собственной мышечной пластинке слизистой оболочки.

Все клеточные и ультраструктурные изменения результируют нарушением барьерной и всасывающей функции кишечника. Вследствие изменения активности ионных транспортеров развивается секреторная диарея, в основе которой лежит избыточное поступление воды и электролитов в просвет ЖКТ. Сопутствующие нарушения ферментных комплексов, которые расщепляют углеводы, приводит к накоплению дисахаридов в тонкой кишке и усугублению диарейного синдрома.

Диарейный синдром

Наличие врожденной формы энтеропатии можно заподозрить еще в антенатальном периоде. При плановой УЗ-диагностике беременности определяется многоводие, в брюшной полости плода визуализируются расширенные кишечные петли. Большинство новорожденных с ИЭД имеют нормальный фенотип, однако описаны случаи сочетания патологии с атрезией ануса, скелетной дисплазией, нарушениями развития лицевого отдела черепа

Клинические проявления врожденной кишечной дисплазии развиваются в первые недели жизни ребенка. В типичных случаях ухудшение состояния новорожденного наблюдается уже в течение 1-2 суток после родов и нарастает с каждым энтеральным кормлением. Главный симптом энтеропатии – упорный диарейный синдром. Частота дефекаций у младенца составляет 6-10 раз в сутки, испражнения водянистые с большим количеством зеленой слизи.

При тафтинг-энтеропатии диарея усиливается при любом варианте энтерального питания, в том числе при попытке зондового кормления, использовании гипоаллергенных и других лечебных смесей. С испражнениями теряется большое количество воды и электролитов, поэтому у ребенка нарастают проявления эксикоза и метаболического ацидоза. Нарушения питания обуславливают потерю веса боле 10% от исходных значений при рождении, сухость кожи, снижение толщины подкожной клетчатки.

Тафтинг-энтеропатия вызывает тяжелый синдром мальабсорбции, который проявляется белково-энергетической недостаточностью, полигиповитаминозами, дефицитом электролитов. Серьезную проблему представляет дегидратация, которая при потере более 15% жидкости чревата необратимыми изменениями в тканях и летальным исходом. Парентеральное питание повышает риск сепсиса, печеночной недостаточности. Большинство пациентов с диагнозом ИЭД живут не более 3-4 лет.

Новорожденному с диарейным синдромом требуется консультация детского гастроэнтеролога, при сопутствующих пороках развития ЖКТ к обследованию привлекают детского хирурга. С учетом предполагаемого наследственного характера энтеропатии важную роль играет тщательный сбор семейного анамнеза, уточнение особенностей протекания беременности и родов. Для диагностики тафтинг-энтеропатии назначаются исследования:

• Инструментальная визуализация ЖКТ. Для осмотра пищеварительного канала применяются эндоскопические методы (фиброгастроскопия, колоноскопия), обзорная и контрастная рентгенография. Для скринингового исследования всех органов живота проводится УЗИ брюшной полости.
• Биопсия кишечника. «Золотой стандарт» в постановке диагноза тафтинг-энтеропатии – обнаружение патологических десмосом и пучковых энтероцитов в стенке кишки. Еще одним характерным признаком патологии называют укорочение и уменьшение числа микроворсинок.
• Анализы на электролиты. У больных с тафтинг-энтеропатией наблюдается повышение уровня натрия и калия в каловых массах, снижение концентрации натрия в сыворотке крови и в моче. Дополнительно проводится анализ КОС крови, который показывает метаболический ацидоз и выраженный дефицит оснований.
• Генетическое тестирование. При наличии технических возможностей в лаборатории проводится анализ на мутации EpCAM и SPINT2. Установление типа аномалии позволяет подтвердить диагноз и более точно прогнозировать течение заболевания.

Дифференциальная диагностика

Тафтинг-энтеропатию дифференцируют с более распространенными болезнями новорожденных: некротическим энтероколитом, инфекционными энтероколитами, пороками ЖКТ. При микроскопии кишечных биоптатов необходимо исключить болезнь микровиллезных включений, энтероэндокринную аплазию. Дифференциальная диагностика также проводится с врожденной натриевой диареей, аутоиммунной энтеропатией, селективным дефицитом IgA.

Забор крови для исследования

Консервативная терапия

Этиопатогенетическое лечение заболевания пока не разработано. Усилия врачей направлены на поддержание адекватного нутритивного статуса, уменьшение потерь жидкости и полезных веществ с калом. Учитывая непереносимость энтерального питания, ребенка сразу же переводят на внутривенные инфузии. В составе парентерального питания присутствуют гидролизованные белки, поли- и олигосахариды, среднецепочечные жиры, витамины и микроэлементы.

Лечение проводится на фоне постоянного контроля показателей кислотно-основного равновесия, введения электролитных и буферных растворов для поддержания гомеостаза. Продолжительное использование венозной порт-системы чревато бактериальными осложнениями, которые требуют противомикробной терапии. Если не удается достичь клинического улучшения, рассматривают возможность проведения трансплантации кишечника.

Экспериментальное лечение

В современной гастроэнтерологии обсуждается использование тедуглутида – аналога глюкагоноподобного пептида-2, который уже показал хорошие результаты у больных с синдромом короткой кишки. Препарат уменьшает проявления синдрома мальабсорбции и зависимость от парентерального питания, поэтому предполагается его симптоматический эффект при тафтинг-энтеропатии. Однако практические исследования в этом направлении еще не проводились.

Пациенты с тафтинг-энтеропатией имеют неблагоприятный прогноз, поскольку пока отсутствуют методы радикального лечения заболевания или успешной коррекции симптомов в течение всей жизни. Причиной смерти больных выступает эксикоз, тяжелый метаболический ацидоз, септические осложнения. Профилактика ИЭД предполагает генетическое консультирование семейных пар с отягощенной наследственностью перед планированием беременности.