Фетальный вальпроатный синдром (Вальпроат-синдром)

Около 1% беременных женщин страдают эпилепсией. У 13% из них заболевание впервые возникает при вынашивании ребенка, а еще у 14% приступы наблюдаются только в периоде гестации. Такие пациентки нуждаются в противосудорожной терапии, однако большинство препаратов оказывают негативное влияние на плод. У 4-10% детей наблюдаются медикаментозно-индуцированные нарушения внутриутробного развития. Одним из наиболее известных вариантов считается фетальный вальпроатный синдром (ФВС, вальпроат-синдром), который был детально описан в 1984 году.

Вальпроевая кислота – противоэпилептическое средство, которое угнетает GABA-трансаминазу и увеличивает количество гамма-аминомасляной кислоты в головном мозге. Лекарство уменьшает возбудимость и судорожную активность эпилептических очагов в нервной ткани, стабилизирует психоэмоциональное состояние пациентов. Применение вальпроатов при беременности не рекомендуется, особенно в первом триместре, однако препарат может назначаться по строгим показаниям.

Лекарство способно проникать через плаценту и вызывать тератогенное действие, в результате чего возникает фетальный вальпроатный синдром. Наиболее тяжелые изменения наблюдаются при использовании вальпроатов на ранних сроках беременности, когда происходит закладка всех органов и систем. Вероятность ФВС имеет прямую корреляцию с длительностью приема медикаментов и их дозировками. Высокую опасность представляют дозы более 600 мг в сутки.

В механизме развития фетального вальпроатного синдрома важную роль играют особенности фармакокинетики препарата. После приема внутрь вальпроевая кислота быстро всасывается в ЖКТ и проходит метаболические превращения в печени – реакции глюкуронизации и окисления. Вальпроаты активно проникают через плаценту, где их концентрация становится больше, чем в организме матери. Поэтому даже умеренные терапевтические дозы представляют серьезную угрозу для здоровья плода.

Негативное воздействие вальпроатов связывают с подавлением активности митохондрий – органелл клетки, которые необходимы для выработки энергии. Вследствие этого нарушается клеточное деление и дифференцировка, возникают пороки развития. Недавно появились данные о лекарственно-индуцированном изменении экспрессии генов NANOG, OCT4 и PAX6 в геноме эмбриона. Генные аномалии замедляют процесс закрытия нервной трубки и провоцируют пороки ЦНС при вальпроатном синдроме.

Возможно, здесь скрыты шокирующие фото медицинских операций

Вам исполнилось 18 лет?

да

нет

Spina Bifida при фетальном вальпроатном синдроме

Клинические проявления фетального вальпроатного синдрома подразделяют на «большие» и «малые». В практической педиатрии основное значение имеют большие критерии, которые представлены поражением органов и систем. Чаще всего формируется расщелина позвоночника (spina bifida), микроцефалия, врожденные пороки сердца. Поражение мочевыделительной системы проявляется гидронефрозом, почечной гипоплазией, удвоением чашечно-лоханочной системы. У мальчиков встречается гипоспадия.

Пороки нервной системы обуславливают тяжелое состояние ребенка с вальпроатным синдромом. Дефекты заращения нервной трубки встречаются у 1-2% пациентов и в основном расположены в поясничном отделе позвоночника. Клинически они проявляются снижением мышечной силы (парезом) или полным параличом нижней половины тела, отсутствием естественной для новорожденного флексорной позы, угнетением физиологических рефлексов.

У 45-65% новорожденных наблюдаются дефекты радиального луча – недоразвитие лучевой кости. Патология проявляется отклонением кисти в сторону большого пальца, гипоплазией или отсутствием I пальца, снижением хватательной способности руки. Для фетального вальпроатного синдрома характерны дефекты ротовой полости – расщелина неба (волчья пасть), незаращение верхней губы (заячья губа), которые нарушают функцию сосания и затрудняют кормление.

Большие аномалии фетального синдрома зачастую сопровождаются малыми дефектами: низко посаженные уши, широкий рот с тонкими губами, V-образные брови. Реже определяются другие стигмы эмбриогенеза: изменение формы черепа, скошенный подбородок, седловидный нос с широкой переносицей, микро- или макроглоссия. Подобные симптомы сопряжены с косметическим дефектом, но не оказывают влияния на жизнедеятельность ребенка.

Уровень антенатальной и постнатальной смертности при ФВС в 2-3 раза превышает средние показатели в популяции. Внутриутробная гибель в основном происходит на ранних сроках при развитии несовместимых с жизнью пороков. При выкидыше на раннем сроке женщина может не знать о наличии беременности, воспринимая задержку месячных как вариант нормы. Смертность новорожденных в основном связана с критическими патологиями сердца и ЦНС.

Среди поздних осложнений фетального вальпроатного синдрома называют задержку нервно-психического развития и расстройства аутистического спектра (РАС). Эти последствия становятся заметны спустя несколько месяцев или даже лет после рождения ребенка. Риск появления нарушений в 4-5 раз выше, чем у младенцев, не имеющих ФВС. Патологии манифестируют задержкой речи и мелкой моторики, нарушениями коммуникации, синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).

Наличие эпилепсии у беременной женщины – отягчающий фактор, который требует пристального внимания гинеколога на этапе вынашивания ребенка. Регулярно проводятся УЗИ, чтобы контролировать темпы внутриутробного формирования органов плода, вовремя выявлять представляющие угрозу пороки развития. Эта информация используется при выборе тактики и сроков родоразрешения. В постнатальном периоде младенцу с признаками вальпроатного синдрома показано обследование:

• Ультразвуковая диагностика. УЗИ сердца проводится для своевременного обнаружения врожденных пороков: дефекта межпредсердной и межжелудочковой перегородок, транспозиции магистральных сосудов, коарктации аорты. Нейросонография показана для оценки структуры головного мозга, выявления аномалий, кровоизлияний и других патологий.
• Рентгенологические методы. При spina bifida назначается рентгенография или КТ позвоночника, чтобы оценить протяженность и степень тяжести дефекта. При подозрении на сопутствующие урологические аномалии проводится обзорная и экскреторная урография. Для исследования контуров и положения сердца выполняется рентгенография органов грудной клетки.

Дифференциальная диагностика

Фетальный вальпроатный синдром дифференцируют с эмбриопатиями и фетопатиями, которые вызваны другими противоэпилептическими средствами (гидантоиновый синдром). Необходимо исключить другие врожденные патологии со сходным набором аномалий: ассоциацию VATERCL, синдром Холта-Орама, диабетическую эмбриопатию, алкогольную фетопатию. Дефекты лучевой кости требуют дифференциальной диагностики с TAR-синдромом, акрофациальным дизостозом Нагера.

Ультразвуковой скрининг плода

Консервативная терапия

Дети без критических ВПР находятся под динамическим наблюдением неонатолога и участкового педиатра. На первом году жизни им ежемесячно им проводят эхокардиографию для оценки состояния структур сердца. Также выполняется углубленный неврологический осмотр, проверка рефлексов и мышечного тонуса, контроль темпов психомоторного развития. При нервно-психических нарушениях потребуются занятия в коррекционных классах, помощь логопеда и психолога, комплексная реабилитация.

Хирургическое лечение

Оперативные вмешательства назначаются при пороках, угрожающих здоровью и жизни. При расщеплении позвоночника выполняют реконструктивные операции для закрытия дефекта, пластики твердой мозговой оболочки и апоневроза. Хирургическое лечение проводится в максимально ранний срок после рождения. Крупные дефекты перегородки сердца требуют кардиохиругической операции на первом году жизни младенца, небольшие – плановой коррекции в возрасте 3-4 лет.

Исход фетального вальпроатного синдрома зависит от количества и тяжести пороков развития, своевременности их коррекции. Благодаря достижениям современной хирургии удается устранить большинство аномалий, однако ВПР головного и спинного мозга существенно отягощают прогноз и становятся причиной смерти 12% младенцев. Отдаленный прогноз для выживших детей зависит от наличия и степени тяжести когнитивных нарушений.

Учитывая высокие риски вальпроатного синдрома, уделяют большое внимание профилактике. По возможности беременным назначают противоэпилептические препараты других групп. При отсутствии эффективной альтернативы вальпроевую кислоту применяют в качестве монотерапии в минимальных дозировках, используя лекарственные формы с медленным высвобождением. При планировании беременности таким женщинам назначают высокие дозы фолиевой кислоты.