Синдром Хатчинсона-Гилфорда (Детская прогерия)

Заболевание названо в честь английского хирурга и дерматолога Дж. Хатчинсона, впервые описавшего симптоматику в 1886 г., и его соотечественника – хирурга Г. Гилфорда, который изучил клинико-морфологические особенности синдрома. Болезнь также известна в медицинской литературе под термином «детская прогерия». Патология встречается чрезвычайно редко – 1 случай на 20 млн. человек. По последним данным, во всем мире проживает не более 400 пациентов с таким синдромом. Однако это не умаляет значимости патологии в клинической генетике и отменяет необходимости поиска новых методов лечения.

Заболевание возникает вследствие точечной мутации в генетической последовательности LMNA, кодирующей образование структурного белка ламина А. Измененную версию протеина, которая приобретает патологические свойства, называют прогерином. Синдром Хатчинсона-Гилфорда имеет аутосомно доминантный тип передачи, однако с учетом тяжести клинических проявлений и ранней смерти пациентов, наследственный характер патологии не имеет большого значения на практике.

Процессы старения связаны с повреждениями клеток, специфическими изменениями ядра, в том числе его мембраны (ламины), отвечающей за стабильность генома. Она состоит из двух слоев и внутренней ядерной пластинки, основу которой составляют белки ламин А и ламин В. Эти протеины отвечают за фиксацию хроматина и факторов транскрипции, способствуют правильному протеканию процессов репарации ДНК, участвуют в поддержании механической стабильности ядра.

При синдроме Хатчинсона-Гилфорда ламин А заменяется патологическим белком прогерином, который провоцирует нарушения в строении ядерной мембраны, укорачивает концевые участки хромосом, препятствует восстановлению поврежденной ДНК. Постепенно прогерин накапливается в различных клетках, уменьшает их устойчивость к механическим воздействиям, вследствие чего нарушаются функции тканей, состоящих из данных клеточных элементов.

Синдром Хатчинсона-Гилфорда

Большинство младенцев с синдромом Хатчинсона-Гилфорда при рождении имеют обычную внешность, нормальные антропометрические показатели. Первые проявления болезни возникают в течение 2-3 месяцев постнатального периода. У 80% пациентов прогерия Хатчинсона-Гилфорда начинается с поражения кожи. На теле появляются участке гипер- и гипопигментации, локальные зоны уплотнения кожи, которые придают ей «рябой вид». Изменения наиболее выражены на животе, ягодицах, нижних конечностях.

К концу первого года жизни у ребенка формируется развернутая симптоматика прогерии. Характерно отставание в физическом развитии, прогрессирующее поражение кожи, синюшная окраска вокруг рта и выступающие вены на голове. Также у пациентов снижается подвижность в суставах, начинают выпадать волосы на голове, бровях, ресницах. К двум годам наблюдается тотальная алопеция, выраженный дефицит массы тела и роста относительно возрастных норм.

Дети с синдромом Хатчинсона-Гилфорда имеют характерный фенотип: недоразвитая нижняя челюсть, клювовидный нос, выступающие глаза. Черты лица истончаются, поскольку постепенно уменьшается объем подкожной клетчатки. Также наблюдаются стоматологические аномалии: ранее выпадение молочных зубов, неправильный прикус, недоразвитие зачатков постоянных зубов. Зачастую присоединяется снижение слуха, синдром «сухого глаза», ухудшение зрения.

К более редким симптомам детской прогерии относят неврологические проявления: хронические головные боли, мышечную слабость, судороги. Такие признаки не связаны с прямым поражением нейронов головного мозга, а обусловлены нарушениями кровообращения в центральной нервной системе. По мере взросления дети ощущают признаки кардиоваскулярной патологии виде одышки, непереносимости физических нагрузок, дискомфорта в левой половине грудной клетки.

Наиболее опасные последствия синдрома Хатчинсона-Гилфорда – заболевания сердечно-сосудистой системы, которые выступают главной причиной смерти. Ранее старение затрагивает внутренние органы, поэтому стремительно развивается атеросклероз, ишемическая болезнь сердца. Уже к 10-летнему возрасту у многих детей диагностируют инфаркт миокарда, инсульт. Отличительная черта атеросклероза при прогерии – формирование бляшек в сосудах без повышения уровня холестерина.

Вторую по частоте группу осложнений составляют патологии опорно-двигательного аппарата. Для синдрома Хатчинсона-Гилфорда характерна гипоплазия ключиц, истончение ребер, позднее закрытие родничков и расширение швов между костями свода черепа. Со временем возникает остеоартрит тазобедренных суставов, который проявляется болями, деформациями, нарушениями походки. Изредка бывают патологические переломы черепа вследствие нарушения остеогенеза.

Первичное обследование ребенка с необычными симптомами проводится врачом-педиатром, после чего необходима консультация генетика. Значимую роль в постановке диагноза играет выявление фенотипических признаков раннего старения, оценка строения скелета и объема активных движений, проведение перкуссии и аускультации сердца. В расширенную диагностическую программу входят следующие методы:

• Генетическое тестирование. «Золотым стандартом» постановки диагноза называют молекулярно-генетическое исследование, которое выявляет мутации в гене LMNA. Пенетрантность заболевания составляет 100%, поэтому присутствие такой аномалии всегда приводит к развитию детской прогерии
• Обследование сердца. Назначают УЗИ сердца (эхокардиографию) для определения диастолической дисфункции и гипертрофии миокарда, признаков кальцификации клапанного аппарата и нарушения его функции. Для обнаружения ишемии миокарда и выявления перенесенных ранее инфарктов назначается ЭКГ.
• Обследования костей и суставов. Диагностика начинается с УЗИ суставов, которое показывает признаки дистрофических изменений хрящевой ткани. По данным рентгенографии определяют эрозии хрящей, костные выросты. Для измерения минеральной плотности костной ткани выполняют денситометрию.
• Обследование органов чувств. Учитывая высокую распространенность проблем со слухом при прогерии, всем детям проводится аудиограмма, по результатам которой диагностируют кондуктивную тугоухость. Патологии глазного яблока определяют с помощью визометрии, офтальмоскопии, биомикроскопии глаз.
• Лабораторная диагностика. Для выявления признаков синдрома Хатчинсона-Гилфорда и его осложнений проводят анализ показателей костного метаболизма, расширенный биохимический анализ крови с липидным профилем. Также выполняют коагулограмму, клиническое исследование крови, общий анализ мочи.

Дифференциальная диагностика

Детскую прогерию необходимо дифференцировать с другими заболеваниями, которые сопровождаются преждевременным старением. В ходе обследования исключают синдромы Вернера, Ротманса-Томсона, Коккейна, Видемана-Раутенштрауха. На начальных стадиях болезни, когда на первый план выходит поражение кожи, дифференциальную диагностику проводят с синдром Элерса-Данлоса, склеродермией, другими патологиями соединительной ткани.

Генетическое тестирование

Консервативная терапия

Дети находятся под постоянным наблюдением педиатра, генетика и узкопрофильных специалистов с учетом клинических проявлений прогерии. В неосложненных случаях терапия проводится в амбулаторном режиме. При синдроме Хатчинсона-Гилфорда назначают комплексное лечение, чтобы уменьшить проявления заболевания, поддержать работу кардиоваскулярной и опорно-двигательной системы. Основные направления медицинской помощи:

• Диетотерапия. Для набора необходимой по возрасту массы тела рекомендованы высококалорийные рационы с повышенным уровнем белков и растительных жиров, добавлением полезных перекусов, специализированных смесей для энтерального питания.
• Уход за зубами. Для снижения риска кариеса и пародонтоза показаны зубные пасты с повышенным уровнем фтора, регулярная профессиональная гигиена у стоматолога, профилактическое фторирование зубов.
• Фармакотерапия. Для нормализации антропометрических показателей рекомендовано введение гормона роста. Нарушения минерального обмена и поражения костной ткани корректируют приемом бисфосфонатов. Назначение низких доз ацетилсалициловой кислоты необходимо для снижения рисков тромбообразования.
• Физиотерапия. Для повышения подвижности в суставах и уменьшения болевого синдрома рекомендована бальнеотерапия, электрофорез, ударно-волновая терапия, лазеротерапия. Лечение дополняют кинезиотерапией, плаванием.

Экспериментальное лечение

Большой интерес для врачей представляет патогенетическая терапия детской прогерии, которая предполагает воздействие на молекулярные механизмы болезни. Такое лечение направлено на замедление патологического старения, увеличение продолжительности и качества жизни пациента. Большинство препаратов находятся на разных стадиях клинических испытаний. Предполагается, что при синдроме Хатчинсона-Гилфорда будут эффективны:

• Ингибиторы фарнезилтрансферазы. Препараты препятствуют образованию прогерина, улучшают структуру сосудистых стенок и показатели кровообращения.
• Ингибиторы N-ацетилтрансферазы-10. Медикаменты восстанавливают нормальную структуру ядерной мембраны, способствуют росту и делению клеток.
• Ингибиторы янус-киназ. Лекарства уменьшают накопления прогерина в клетках, снижают выработку провоспалительных биоактивных веществ.

Продолжаются исследования эффективности ретиноидов, которые усиливают процессы транскрипции ДНК, снижают синтез прогерина в соединительной ткани, способствуют восстановлению формы ядра. Обсуждается роль препаратов витамина D, которые ускоряют репарацию ДНК, замедляют темпы преждевременного старения, реструктуризируют ядерные мембраны. Некоторые специалисты также предлагают использовать иммуносупрессивную терапию для элиминации прогерина.

При болезни Хатчинсона-Гилфорда прогноз относительно неблагоприятный, поскольку продолжительность жизни пациентов составляет всего 15-25 лет. Большинство детей умирают от осложнений кардиоваскулярной патологии. Меры первичной профилактики не разработаны. Вторичная профилактика заключается в ранней диагностике и комплексной поддерживающей терапии, которая улучшает самочувствие, минимизирует риски опасных последствий.