Нейроферритинопатия

Нейродегенерации с накоплением железа в мозге (ННЖМ) – группа наследственных патологий с разнообразными симптомами. Известно более 15 генетических мутаций, которые обуславливают развитие этих болезней. Нейроферритинопатия составляет около 1% всех случаев ННЖМ и преимущественно проявляется у взрослых старше 35-40 лет. Патология встречается крайне редко – на сегодняшний день в практической неврологии описано около 100 случаев. При этом она не теряет актуальности ввиду затруднений во время диагностики, множественных осложнений, отсутствия этиотропных методов терапии.

Заболевание возникает при мутации гена FLT (19q13), кодирующего синтез легкой цепи ферритина. Генная аномалия приводит к синтезу белка неправильной структуры, в результате чего нарушается способность ферритина связывать и удерживать железо в тканях. Нейроферритинопатия – аутосомно-доминантная болезнь, которая наследуется от родителей. Если один из супругов болен, то риск развития патологии у ребенка составляет 50%, независимо от пола. Также описаны единичные спорадические случаи патологии.

Ферритин – сложный белковый комплекс, состоящий из легкой и тяжелой цепи. Он вырабатывается клетками мышц и различных внутренних органов. В структуре ферритина выделяют белковую «раковину» и кристаллическую «сердцевину», в которой хранится коллоидный гидроксид железа. Внутри каждого комплекса накапливается до 4500 атомов Fe, которые при необходимости высвобождаются из химической связи и по микроканалам поступают в кровоток.

Основная функция ферритина – депонирование железа, которое участвует в процессах кроветворения и работе множества ферментных систем. Наибольшие запасы этого вещества располагаются в печени, костном мозге, скелетной мускулатуре. Нормальный уровень ферритина обеспечивает насыщение тканей кислородом, воспроизводство эритроцитов в костном мозге, функционирование нервной системы, поддержку иммунитета в активном состоянии.

При нейроферритинопатии нарушается структура и функции ферритина, из-за чего он не может удерживать запасы железа. Микроэлемент высвобождается из белкового комплекса и откладывается в нервных клетках (нейронах). Заболевание преимущественно поражает базальные ганглии – подкорковые структуры, которые располагаются в белом веществе полушарий головного мозга. В ответ на накопление железа начинается усиленная выработка аномального ферритина, что усугубляет поражение нервной ткани.

При отложении железа выше нормы (более 30-40 мг) в мозге нарастают явления окислительного стресса и усиливается выработка свободных радикалов. Эти токсические вещества повреждают мембраны нейронов, вызывают необратимые процессы нейродегенерации. В патогенезе нейроферритинопатии важную роль играет митохондриальная дисфункция, обусловленная нарушениями обмена Fe, изменениями функционирования ферментных систем.

Двигательные расстройства при нейроферритинопатии

Первые признаки болезни возникают у людей среднего возраста, а типичная клиническая картина развивается примерно к 60 годам. У мужчин симптомы нейроферритинопатии выражены сильнее, поскольку у них отсутствуют физиологические потери железа, характерные для женщин репродуктивного возраста. Клинические проявления определяются локализацией отложений железа, тяжестью поражения нервных структур.

Основный признак патологии – двигательные расстройства. У 70-83% больных возникают хореоподобные симптомы: непроизвольные движения конечностей, гримасы вследствие неконтролируемого сокращения мимических мышц, двигательное беспокойство и неспособность усидеть на месте. У 38,5% пациентов наблюдаются дистонии: плохая артикуляция, повышение тонуса мускулатуры, спазмы отдельных мышц, неуклюжесть и заторможенность при совершении действий.

Около 7% больных предъявляют жалобы на тремор – непроизвольное дрожание пальцев рук и других частей тела. В 6% случаев нейроферритинопатия сопровождается признаками паркинсонизма: тремором в покое, нарушениями равновесия, скованностью и несогласованностью движений. Проблемы с координацией движений усугубляются при присоединении мозжечковой атаксии. У некоторых людей возникают психические симптомы: снижение когнитивных функций, лабильность настроения.

Неврологические нарушения сопровождаются расстройствами сна: бессонницей, патологической дневной сонливостью, синдромом обструктивного апноэ (СОАС). При развитии СОАС возрастает риск артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых кризов, метаболических расстройств. При нейроферритинопатии возможны осложнения со стороны автономной нервной системы, которые проявляются запорами, недержанием мочи, сексуальной дисфункцией.

На поздних стадиях заболевания асимметричные двигательные расстройства переходят в генерализованную форму. Спустя 20-25 лет после манифестации нейроферритинопатии больные утрачивают способность к выполнению бытовых задач и самообслуживанию, поэтому нуждаются в постоянном присмотре и квалифицированной помощи. В редких случаях нейроферритинопатия осложняется острыми психозами, депрессией, тревожным расстройством.

Обследование пациентов находится в компетенции врача-невролога. На первом этапе проводится сбор анамнеза, уточнение семейной истории заболевания, физикальный осмотр. При нейроферритинопатии определяют усиление глубоких сухожильных рефлексов, нарушения мышечного тонуса, тремор, тики, гемибаллизм и другие экстрапирамидные знаки. На втором этапе проводят комплексное лабораторно-инструментальное обследование, в программу которого входят:

• Методы нейровизуализации. МРТ головного мозга – основной способ определить отложения железа, признаки нейродегенерации базальных ганглиев. На снимках обнаруживают сниженную интенсивность Т2-сигнала, образование полостей (кавитацию), тонкую гипоинтенсивную полосу вдоль коры полушарий (симптом «подчеркивания карандашом»). По показаниям диагностику дополняют КТ головного мозга, ПЭТ-КТ.
• Генетический анализ. «Золотой стандарт» подтверждения нейроферритинопатии – обнаружение специфической мутации FLT. При положительном результате исследования родственникам пациента рекомендуется консультация генетика и тестирование, чтобы определить наличие бессимптомной генетической аномалии.
• Анализы крови. Основной лабораторный признак нейроферритинопатии – снижение уровня ферритина менее 20 мкг/л, но у некоторых больных концентрация вещества остается в норме. Показатели церулоплазмина и креатинкиназы находятся в пределах нормы, печеночные пробы повышены.

Дифференциальная диагностика

Нейроферритинопатия имеет разнообразные симптомы, которые требуют внимательного диагностического поиска. Патологию следует отличать от болезни Галлервордена-Шпатца, ацерулоплазминемии, нейроакантоцитоза (хореи-акантоцитоза), болезни Вильсона-Коновалова. Дифференциальную диагностику также проводят с лекарственным паркинсонизмом, хореей Гентингтона, болезнью Ниманна-Пика, различными видами митохондриальных заболеваний.

МРТ головного мозга показывает прогрессирующее отложение железа

Этиотропные методы лечения не разработаны. Хелатная терапия для выведения избытка железа признана неэффективной при неврологической симптоматике. Пациентам с нейроферритинопатией проводят патогенетическую и симптоматическую терапию для купирования клинических проявлений заболевания, замедления процессов нейродегенерации. Пациентам назначают препараты разных фармакологических групп, таких как:

• препараты леводопы для уменьшения признаков паркинсонизма;
• блокаторы дофаминовых рецепторов для купирования хореи, тиков и стереотипных движений;
• бензодиазепины и миорелаксанты для коррекции дистонии;
• ингибиторы обратного захвата серотонина для лечения депрессивных расстройств.

Фармакотерапию дополняют лечебной физкультурой и методами физиотерапии, которые направлены на сохранение подвижности пациентов, уменьшение спастичности мышц. При орофациальной дистонии возможно применение инъекций ботулинического токсина для уменьшения болезненного спазма, улучшения жевания и артикуляции. При тяжелой дисфагии показаны энтеральные питательные смеси, зондовое кормление.

Нейроферритинопатия неуклонно прогрессирует и приводит к инвалидизации, поэтому прогноз относительно неблагоприятный. Однако при должном уходе удается продлить жизнь пациентов. Летальный исход наступает вследствие соматических осложнений: пневмонии, сердечной недостаточности, аспирации пищи и асфиксии. Для профилактики болезни необходима консультация генетика перед планированием беременности, выполнение предимплантационного генетического теста в протоколах ЭКО.