Болезнь Танжера (Семейная гипоальфалипопротеинемия)

Болезнь Танжера (танжерская болезнь, семейная гипоальфалипопротеинемия) характеризуется выраженным дефицитом или полным отсутствием липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови, что приводит к накоплению сложных эфиров холестерина в тканях организма. Заболевание впервые описано у брата и сестры с острова Танжер в Чесапикском заливе (штат Вирджиния, США) в 1961 году. Распространенность составляет 1:1000000 человек. На сегодняшний день зарегистрировано 35 случаев заболевания в Японии и около 100 за ее пределами, однако, значительное число эпизодов болезни Танжера, вероятно, остаются не диагностированными.

Болезнь Танжера вызывается мутациями в гене АТФ-связывающего кассетного транспортера A1 (ABCA1), расположенного в хромосоме 9q31. Этот ген кодирует выработку белка, высвобождающего холестерин и фосфолипиды из клеток и транспортирующего их в печень, где эти вещества используются для синтеза ЛПВП.

Мутации представлены изменением последовательности отдельных аминокислот в белке ABCA1, внутригенными делециями или дупликациями, а также миссенс-, нонсенс-мутациями и вариациями сайтов сплайсинга. В результате холестерин и фосфолипиды накапливаются в клетках, что может сопровождаться цитотоксическим эффектом, вызывать нарушение функции или гибель клеток.

Клинический фенотип болезни Танжера имеет аутосомно-рецессивный путь наследования – для развития полной симптоматики заболевания пациент должен унаследовать две копии дефектного гена от своих родителей. У родителей, гетерозиготных по патогенному варианту гена ABCA1, есть 25%-я вероятность рождения больного ребенка, 50%-я вероятность рождения ребенка-носителя мутантного гена (без явных клинических проявлений, но с концентрацией ЛПВП в плазме крови примерно 50% от нормы) и 25%-я вероятность рождения полностью здорового ребенка.

Ген ABCA1 принадлежит к группе АТФ-связывающих транспортеров. Белок ABCA1 вырабатывается во многих тканях, наиболее высокие его уровни обнаруживаются в печени и в иммунных клетках-макрофагах. Он помогает перемещать холестерин и фосфолипиды, через клеточную мембрану наружу. Вместе с белком аполипопротеином А-I (ApoA-I) холестерин и фосфолипиды образуют липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), также называемые «хорошим холестерином».

Аномальный белок ABCA1 при болезни Танжера делает невозможным выведение липидов из клеток, что приводит к отложению сложных эфиров ХС во многих органах, особенно в ретикулоэндотелиальной системе (печени, селезенке, нервной ткани, тимусе, лимфоидном аппарате, слизистой оболочке ЖКТ и др.). В результате органы увеличиваются в размерах, миндалины приобретают желтовато-оранжевый цвет. При этом в крови пациентов наблюдается значительное снижение/ отсутствие ЛПВП, что увеличивает риск преждевременного развития сердечно-сосудистых событий в более молодом возрасте.

Оранжевый налет на миндалинах при болезни Танжера

Одним из характерных признаков семейной гипоальфалипопротеинемии, встречающихся у детей первого десятилетия жизни, является гиперплазия небных и глоточных миндалин. Миндалины выглядят дольчатыми, опухшими, имеют ярко-оранжевый цвет. Часто отмечаются рецидивы тонзиллита.

Холестериновые отложения внутри шванновских клеток периферических нервов вызывают демиелинизацию нервных волокон, которая может проявляться сирингомиелиеподобной невропатией (потеря болевой и температурной чувствительности, прогрессирующая слабость, атрофия мышц), мультифокальной сенсорной и моторной нейропатией и дистальной симметричной полинейропатией. Клиническое течение невропатии может быть, как рецидивирующим-ремиттирующим, так и хронически прогрессирующим.

Глазные симптомы болезни Танжера представлены помутнением роговицы, которое обычно не приводит к потере зрения, эктропионом, пигментной дистрофией сетчатки. В возрасте 50-60 лет у таких пациентов развивается атеросклероз, иногда поражаются сердечные клапаны. Гепатомегалия и/или спленомегалия также чаще возникают во взрослом возрасте. Имеются сообщения о сахарном диабете, вызванном поражением поджелудочной железы.

Гематологические проявления болезни Танжера включают тромбоцитопению, ретикулоцитоз, гемолитическую анемию, стоматоцитоз. Другие возможные клинические признаки представлены болью в животе, хронической диареей, неинфекционной лимфаденопатией, сухостью кожи, дистрофией ногтей.

Сердечно-сосудистые заболевания и нейропатия являются наиболее разрушительными последствиями болезни Танжера. Пациенты имеют более высокий риск заболеваний коронарных артерий (ИБС, инфаркт миокарда), инсульты у них обычно случаются в раннем возрасте. Гипертрофия миндалин иногда может вызывать затруднение дыхания или глотания, рецидивирующие инфекции уха и носовых пазух, а также обструктивное апноэ сна.

При диагностике болезни Танжера учитываются клинические проявления, семейный анамнез, данные липидограммы. Обследованием пациентов занимаются врачи-кардиологи, неврологи, офтальмологи, отоларингологи, генетики. Проводимые анализы и исследования:

• Липидный профиль. Исследование липидограммы и других показателей крови является основным диагностическим инструментом. Для болезни Танжера характерен низкий уровень ЛПВП (<5 мг/дл), низкое содержание Apo А1 (<5 мг/дл), а также низкая концентрация общего холестерина в плазме крови (менее 150 мг/дл). Другие результаты анализа крови включают нормальный или повышенный уровень триглицеридов, снижение ЛПНП, тромбоцитопению.
• Генодиагностика. Молекулярное секвенирование гена ABCA1 позволяет окончательно установить диагноз болезни Танжера. Лица, относящиеся к группе высокого риска, включая родственников, должны быть обследованы на наличие носительства мутантного гена. Также будущим родителям может быть предложена пренатальная диагностика.
• Биопсия. При отсутствии возможности проведения генетического тестирования прибегают к биопсии тканей (кожи, костного мозга, тощей кишки, печени, прямой кишки). Гистологическое исследование полученных образцов обнаруживает большое количество макрофагов, насыщенных холестерином.
• Оценка состояния внутренних органов. Для выявления нарушений со стороны различных органов-мишеней выполняется исследование нервной проводимости (ЭНМГ), офтальмологический осмотр (биомикроскопия, офтальмоскопия), ультразвуковая диагностика (УЗИ органов брюшной полости, УЗДС сонных артерий, внутрисосудистое УЗИ, эхокардиография), обследование ССС (ЭКГ, МСКТ коронарных артерий), эндоскопия ЛОР-органов (фарингоскопия).

Дифференциальная диагностика

При проведении диагностических мероприятий следует принимать во внимание другие заболевания и состояния, которые проявляются низким содержанием ЛПВП и периферической невропатией:

• семейный дефицит ЛПВП;
• абеталипопротеинемию;
• болезнь Нимана-Пика;
• семейный дефицит LCAT;
• болезнь Шарко-Мари-Тута;
• моноклональные гаммапатии;
• амилоидоз;
• прием лекарственных препаратов (бета-адреноблокаторов, бензодиазепинов, анаболических стероидов).

Анализ липидограммы

В настоящее время точных алгоритмов терапии болезни Танжера не существует. Для замедления прогрессирования заболевания рекомендуется модификация поведенческих факторов (отказ от нездоровых привычек, поддержание здорового веса, регулярная физическая активность), соблюдение диеты (замена мононенасыщенных жирных кислот на полиненасыщенные, повышающие уровень холестерина ЛПВП). Эти меры могут улучшить симптомы, особенно при периферических невропатиях.

Убедительных доказательств о пользе фармакотерапии при болезни Танжера в литературе не представлено. Хотя обычные гиполипидемические препараты (статины, никотиновая кислота, фибраты) могут снижать уровень ЛПНП или триглицеридов у этих пациентов, они обычно не оказывают никакого влияния на уровень ЛПВП.

По показаниям проводятся дополнительные вмешательства. В случае гипертрофии миндалин, приводящей к обструкции дыхательных путей, показана тонзиллэктомия. Пациентам с периферической невропатией рекомендовано ношение ортезов, занятия ЛФК. При помутнении роговицы может потребоваться кератопластика.

В настоящее время ведется поиск методов генной терапии семейной гипоальфалипопротеинемии, проводятся клинические исследования ЛС, увеличивающих обратный транспорт холестерина, а также ингибиторов белка переноса сложных эфиров.

Болезнь Танжера – редко встречающееся заболевание, поэтому данных о продолжительности жизни таких пациентов недостаточно. Прогноз главным образом зависит от скорости прогрессирования атеросклероза и периферических невропатий. Пациенты с болезнью Танжера имеют умеренно повышенный риск развития ишемической болезни сердца, который можно контролировать с помощью традиционных профилактических мероприятий. Целесообразно вести наблюдение за людьми из группы риска, проводить регулярный мониторинг их липидного профиля.