Болезнь де Виво (Дефицит транспортера глюкозы 1-го типа)

Болезнь де Виво была описана в 1991 году как вариант фармакорезистентной эпилепсии с признаками энцефалопатии и дистонии. Она названа в честь американского детского невролога, который впервые выделил такой симптомокомплекс в отдельную нозологическую форму. Заболевание относится к редким (орфанным) патологиям. В медицинской литературе описано около 500 случаев, но распространенность болезни де Виво может быть значительно выше за счет легких и бессимптомных форм, которые не диагностируются в практической детской неврологии.

Заболевание возникает при генной мутации SLC2A1, который кодирует образование белка-переносчика глюкозы GLUT1. Ген расположен на коротком плече 1-й хромосомы в локусе 1p34.2. На сегодня описано свыше 150 вариантов мутаций: делеции, инсерции, миссенс- и нонсенс-мутации. Экспрессивность аномального гена варьирует от минимальной – легкая форма болезни де Виво, до максимальной – классический вариант заболевания.

У 90% детей болезнь де Виво связана со спонтанной генетической аномалией, которая возникает по неустановленным причинам. Оставшиеся 10% случаев приходятся на наследственные варианты патологии. Передача мутантного гена происходит по аутосомно-доминантному механизму от одного из родителей, который чаще всего имеет легкую форму заболевания и не знает о своем диагнозе. В современной неврологии описано несколько случаев аутосомно-рецессивного типа наследования.

GLUT1 – транспортер, который отвечает за перенос глюкозы из крови в клетки. Он состоит из 12 гидрофобных спиралей, которые проходят сквозь клеточную мембрану и формируют в ней специальный канал. В канале присутствуют участки повышенной гидрофильности, способные связывать моносахарид и транспортировать его в цитоплазму. Такой механизм ускоряет перенос глюкозы в 50 000 раз, по сравнению с обычным трансмембранным транспортом.

Экспрессия белка GLUT1 находится в обратной зависимости от показателя гликемии: чем выше концентрация глюкозы, тем ниже активность этого протеина. При болезни де Виво количество переносчика постоянно снижено, в результате чего нарушается транспортировка моносахарида через гематоэнцефалический барьер. Клетки головного мозга не получают основной субстрат для образования энергии, что приводит к судорогам и другим неврологическим нарушениям.

Ребенок с болезнью де Виво

Классическая форма

У 90% пациентов развивается классическая форма заболевания, ассоциированная с эпилепсией. Дети имеют неосложненный перинатальный анамнез, хорошие оценки по шкале Апгар, нормальное развитие в первые месяцы жизни. Манифестация болезни де Виво происходит в период от 1 до 24 месяцев. Появлению эпилептических приступов предшествуют эпизоды цианоза кожи, кратковременной остановки дыхания (апноэ), хаотичного кругового движения глаз.

Наиболее распространенные симптомы эпилепсии – абсансы. Ребенок замирает на несколько секунд, смотрит в одну точку «стеклянным» взглядом, не реагирует на обращенную к нему речь и прикосновения. После завершения приступа ребенок возвращается к прежним занятиям как ни в чем не бывало, поскольку периоды абсанса не остаются в памяти. При болезни де Виво возможны миоклонусы – быстрые подергивания мышц, генерализованные тонические или тонико-клонические судороги.

Заболевание проявляется интеллектуальной недостаточностью разной степени тяжести: от легкой формы, при которой сохраняется способность к обучению, до глубокой умственной отсталости. Патология сопровождается речевыми нарушениями: задержкой развития речи, нарушениями артикуляции, чрезмерно прерывистой речью. При этом начальные навыки социализации и адаптивного поведения присутствуют у большинства детей с болезнью де Виво.

Еще один обязательный компонент болезни – моторные нарушения. У детей определяют дисбаланс мышечного тонуса, расстройства координации движений, непроизвольные быстрые гиперкинезы (хорея). Двигательные симптомы усиливаются при длительных перерывах между приемами пищи, сильном стрессе, во время инфекционных заболеваний. Многие пациенты испытывают хронические головные боли, быструю утомляемость при физических и интеллектуальных нагрузках.

Неэпилептическая форма

Около 10% случаев болезни де Виво не сопровождаются эпилептическими пароксизмами. Основным признаком заболевания выступают двигательные расстройства. Патология характеризуется разными типами гиперкинезов – непроизвольными избыточными движениями конечностей, пальцев рук, головы и шеи. У детей наблюдается постоянная спастичность мышц, эпизодические нарушения координации. Изредка определяется снижение мышечной силы на половине тела – гемипарез.

Эпилепсия при болезни де Виво не поддается стандартной противосудорожной терапии, поэтому со временем приступы учащаются и становятся более тяжелыми. Генерализованные пароксизмы осложняются тяжелыми травмами вследствие падений и ударов, эпилептическим статусом, аспирационной пневмонией и отеком легких. Отдаленные последствия включают изменение личности, появление депрессии и тревожного расстройства, усугубление когнитивного дефицита.

Судорожный синдром и различные проявления неврологического дефицита требуют консультации детского невролога. По показаниям к обследованию привлекают клинического генетика. При физикальном осмотре определяют соответствие психомоторных навыков возрасту пациента, проверяют мышечную силу и тонус, оценивают координацию движений и мелкую моторику. Для постановки диагноза болезни де Виво используются такие методы:

• Электроэнцефалография. У детей до 2-х лет на записи электрической активности мозга обнаруживают фокальные спайк-разряды. В старшем возрасте на энцефалограмме появляются генерализованные разряды, острые медленные волны с частотой 2,5-4 Гц. Наблюдается снижение индекса эпилептиформной активности после еды.
• Люмбальная пункция. В спинномозговой жидкости снижается уровень глюкозы менее 2,2 ммоль/л, а соотношение между гликемией и гликорахией составляет менее 0,4 (норма – более 0,6).
• Молекулярно-генетическая диагностика. Метод экзомного секвенирования используется для обнаружения мутаций SLC2A1 и верификации диагноза. Обследование также рекомендуется пройти родителям, родным братьям и сестрам пациента, поскольку у них могут быть бессимптомные варианты болезни де Виво.

Дифференциальная диагностика

Во время диагностического поиска исключают более распространенные варианты судорожного синдрома у детей: семейные формы эпилепсии, фебрильные судороги, инфантильные спазмы, семейный гиперинсулинизм, опсоклонус-миоклонус синдром (энцефалопатию Кинсбурна). Дифференциальная диагностика также проводится с пароксизмальными расстройствами. При ранней манифестации болезни исключают врожденные пороки головного мозга, последствия перинатальной гипоксии.

Молекулярно-генетическая диагностика

Диетотерапия

Основным методом патогенетического лечения признана кетогенная диета. Она предполагает высокое содержание жиров в рационе, ограничение потребления белков и углеводов. При таком типе питания в организме образуются кетоновые тела, которые проникают через гематоэнцефалический барьер с помощью различных белков-транспортеров. Они обеспечивают нервные клетки достаточным количеством энергии, оказывают противосудорожное действие.

При болезни де Виво оптимальное соотношение жиров, белков и углеводов в диете составляет 4:1:1. У детей до 1 года и у пациентов, которым сложно придерживаться таких рекомендаций, рекомендуется уменьшить потребление жиров до соотношения 3:1:1. Родителям необходимо заранее планировать меню ребенка на день, просчитывать содержание основных нутриентов в блюдах, следить за регулярностью приемов пищи, поскольку голодание усугубляет клинические проявления.

Экспериментальное лечение

В современной неврологии исследуются различные препараты, которые улучшают функционирования мозга, служат дополнением к кето-диете. Предполагается положительный эффект от приема альфа-липоевой кислоты, сложных эфиров кетонов, тригептаноина. Перспективным направлением считается генная терапия – восстановление нормальной функции белка GLUT1 путем векторно-опосредованной замены генов, но пока она находится на этапе доклинических исследований.

При строгом соблюдении кетогенной диеты удается контролировать течение эпилепсии, но двигательные и когнитивные нарушения сохраняются в течение всей жизни. Способность пациентов к самостоятельному проживанию, созданию семьи, профессиональной реализации зависят от тяжести интеллектуальной недостаточности. Профилактика болезни де Виво предполагает генетическое консультирование супружеских пар, в семье которых были случаи такого заболевания.