Аутоиммунный инсулиновый синдром (Аутоиммунная гипогликемия, Болезнь Хирата)

Аутоиммунный инсулиновый синдром (АИС, болезнь Хирата, аутоиммунная гипогликемия) впервые был описан японским врачом Ю. Хирата в 1972 году. Заболевание является достаточно редким, его распространенность в общей популяции составляет около 0,017 случаев на 100 000 тыс. населения. Встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин. Японцы болеют гораздо чаще ⎼ почти 90% пациентов зарегистрировано в Японии. В РФ выявлено всего 6 больных. Однако ввиду легких клинических форм и склонности к спонтанным ремиссиям истинная распространенность может быть намного выше.

Наиболее частым этиологическим фактором аутоиммунного инсулинового синдрома выступает прием определенных лекарственных препаратов, которые имеют в своей химической структуре сульфгидрильную группу. Взаимодействие сульфгидрильной группы с молекулой инсулина приводит к диссоциации дисульфидных мостиков, что изменяет иммуногенность инсулина для антигенпрезентирующих клеток и лимфоцитов. Наиболее часто отмечается развитие АИС на фоне лечения диффузного токсического зоба (болезни Грейвса) тиамазолом. К другим ЛС, способным вызвать АИС относятся:

• пеницилламин;
• гидралазин;
• прокаинамид;
• глутатион;
• каптоприл;
• имипенем;
• липоевая кислота.

В некоторых случаях причина остается невыясненной. Известны маркеры генетической предрасположенности. У людей, имеющих определенные гены HLA системы – DRB1*0406, DRB1*0403 и DRB1*0407 – вероятность заболевания намного выше. Наличие данных генов может провоцировать выработку В-лимфоцитами антител к молекулам инсулина.

Также развитию болезни Хирата могут способствовать уже имеющиеся аутоиммунные заболевания. Вероятно, в таких случаях имеет место перекрестная реакция аутоантител. Патологии, при которых может возникнуть аутоиммунный инсулиновый синдром:

• Ревматоидный артрит.
• Системная красная волчанка.
• Аутоиммунный тиреоидит (болезнь Хашимото).
• Полимиозит.
• Аутоиммунный гастрит.
• Пернициозная анемия.

Образовавшиеся аутоантитела связываются с инсулином, приводя к его временной «деактивации». Это, в свою очередь, рефлекторно стимулирует бета-клетки островков поджелудочной железы секретировать больше инсулина. Через некоторое время происходит диссоциация комплексов с антителами и высвобождение связанного инсулина.

Возникшая таким образом высокая концентрация свободного инсулина вызывает резкое падение уровня гликемии за счет массивного перехода глюкозы в мышечную и жировую ткань, а также подавления гиперинсулинемией процессов гликогенолиза, глюконеогенеза и кетогенеза. Наиболее выраженно данная реакция происходит после приема высокоуглеводной пищи (постпрандиальная гипогликемия).

Аутоиммунный инсулиновый синдром

В зависимости от этиологического фактора различают следующие разновидности аутоиммунного инсулинового синдрома:

• Медикаментозно-индуцированная: наиболее распространенная форма, встречается примерно 43% случаев.
• Идиопатическая: возникает без видимых причин у генетически предрасположенных людей.
• Сочетание с другими АИЗ: развивается как сопутствующая патология у больных другими аутоиммунными заболеваниями.

Основной клинический признак аутоиммунного инсулинового синдрома – повторяющиеся приступы гипогликемии. Наиболее типичной считается реактивная гипогликемия, развивающаяся через 3-5 часов после приема пищи, особенно высокоуглеводной. Пациенты жалуются на резко возникающую потливость, дрожь во всем теле, головокружение. Нередки преобморочные состояния. Из-за нехватки глюкозы в клетках центральной нервной системы появляются симптомы нейрогликопении – нарушение концентрации внимания, сонливость, дезориентация. Возможны также и спонтанные (тощаковые) приступы гипогликемии.

В подавляющем большинстве случаев аутоиммунный инсулиновый синдром характеризуется доброкачественным течением. Серьезные неблагоприятные последствия крайне редки. Возможны обмороки и связанные с ними падения, ушибы, переломы. Тяжелая гипогликемия может негативно сказаться на функциональности проводящей системы сердца: удлинение интервала Q-T увеличивает риск развития пароксизмальной желудочковой тахикардии. Крайне редки судороги и угнетение сознания.

Больных с аутоиммунным инсулиновым синдромом курируют врачи-эндокринологи. При наличии жалоб, указывающих на постпрандиальную или спонтанную гипогликемию у человека, не страдающего сахарным диабетом, обращается внимание на его лекарственный анамнез. Обязательно уточняется, не начал ли больной за 2-3 недели до возникновения приступов принимать ЛС, которые могли бы послужить причиной развития АИС. Назначается дополнительное обследование, включающее:

• Биохимический анализ крови. Так как чаще всего встречается именно постпрандиальная гипогликемия, то наиболее информативным является проведение пролонгированного глюкозотолерантного теста либо определение гликемического профиля. Характерно снижение концентрации глюкозы в сыворотке крови через 4-5 часов после принятия 75 г глюкозы. Также возможна гипогликемия натощак.
• Гормональные исследования. Уровень инсулина исследуется иммуноферментным либо радиоиммунным методом. Характерна высокая концентрация инсулина (до 1000, а иногда и до 6000 мЕд/мл) в крови в сочетании с низким или нормальным уровнем С-пептида, что свидетельствует об отсутствии введения экзогенного инсулина. Этот момент важен для дифференциальной диагностики.
• Иммунологические исследования. Выявляется высокий титр контринсулярных аутоантител (IAA), представленных иммуноглобулинами класса G.

Дифференциальная диагностика

Очень важной является дифференциальная диагностика аутоиммунного инсулинового синдрома с инсулиномой, особенно при тощаковых эпизодах гипогликемий. С целью исключения инсулиномы проводится КТ или МРТ поджелудочной железы с контрастированием, селективная ангиография ПЖ со стимуляцией кальцием.

Определение уровня гликемии

Больные могут проходить лечение как амбулаторно, так и в условиях стационара. В случае медикаментозно-индуцированного варианта болезни Хирата для полной нормализации уровня глюкозы и достижения ремиссии достаточно отмены приема лекарственного средства, содержащего в своем составе сульфгидрильную группу. В ситуациях, когда непрерывный прием ЛС жизненно необходим, например, при ДТЗ, проводится замена тиамазола на другой тиреостатик пропилтиоурацил (препарат без SH-группы). Помимо этого, существуют следующие методы лечения АИС:

• Диетотерапия. Пациентам назначается дробное питание. Рекомендуются частые приемы пищи небольшими порциями. Необходимо ограничить продукты с большим содержанием рафинированных углеводов (шоколад, конфеты, мороженое и пр.).
• Иммуносупрессивные препараты. При неэффективности назначенной диеты могут быть применены препараты, способные подавить продукцию аутоантител – глюкокортикостероиды, цитостатики.
• Экстракорпоральная гемокоррекция. При противопоказаниях к приему вышеуказанных ЛС, для удаления из системного кровотока контринсулярных антител, проводятся сеансы плазмафереза.

Аутоиммунный инсулиновый синдром, как правило, имеет благоприятный прогноз. Приблизительно в 80% случаев через несколько месяцев наступает спонтанная ремиссия. Заболевание очень хорошо поддается лечению. Летальных исходов непосредственно от болезни Хирата не зарегистрировано. К методам первичной профилактики можно отнести избегание назначения ЛС с SH-группой людям с предрасполагающими гаплотипами (HLA-DR4).