Антителозависимое усиление инфекции

Антителозависимое усиление инфекции (АЗУИ, antibody-dependent enhancement, ADE) было впервые описано в 1964 году, когда в ходе исследовательских работ была обнаружена усиленная репликация различных вирусов в питательной среде, имеющей низкое содержание антител. Позднее другими исследователями было замечено, что у людей, перенесших лихорадку Денге, при повторном заражении болезнь имела более тяжелый характер, чем у тех, кто заболел впервые. Похожая картина была отмечена в США и Европе у людей, получивших противокоревую вакцину, инактивированную формалином. Так как феномен является еще малоизученным, данных о его распространенности на сегодняшний день нет.

При антителозависимом усилении инфекции вирус-специфические антитела образуют комплекс с вирусом, после чего данный комплекс при контакте с иммунными клетками проникает через мембрану путем эндоцитоза, а не фагоцитоза с последующим разрушением, как это происходит в норме. Это способствует внутриклеточной репликации вируса. Точная этиология антителозависимого усиления инфекции неизвестна. Установлены лишь некоторые состояния, которые могут сопровождаться АЗУИ:

• Лихорадка Денге. Наиболее ярким примером выступает лихорадка Денге (ЛД), возбудитель которой имеет 4 основных серотипа с похожей, но разной структурой антигенов. Если человек ранее был инфицирован одним серотипом, то при повторном заражении другим серотипом, выработанные антитела из-за низкой нейтрализующей способности вызывают усиленное размножение вируса, что приводит к геморрагической лихорадке и шоковому состоянию.
• Коронавирусные инфекции. Имеются сообщения о развитии АЗУИ при SARS-CoV и Ближневосточном респираторном синдроме (MERS). Наличие антител к спайк-белку (S-белку) при этих заболеваниях может привести к АЗУИ. Несмотря на гипотетическую возможность, в настоящее время нет данных о развитии антителозависимого усиления инфекции при COVID-19, вызываемом SARS-CoV-2.
• Вакцинация. Описаны случаи развития АЗУИ после получения вакцин вследствие неполноценной иммунизации. При применении инактивированной формальдегидом вакцины от кори и от респираторного синцитиального вируса в случае инфицирования развивался острый респираторный дистресс-синдром. Это обусловлено тем, что измененные формалином антигены вирусов вызывают образование непротекторных антител. Эффект слабой иммунизации может наблюдаться и при несоблюдении сроков ревакцинации.
• Другие вирусные инфекции. Феномен АЗУИ может развиться и от множества других вирусов. К ним относятся гепатит С, ВИЧ, лихорадка Марбург, Эбола и пр.
• Бактериальные инфекции. Несмотря на то, что АЗУИ в подавляющем большинстве случаев касается вирусных инфекций, этот феномен может быть спровоцирован инфицированием бактериями – микобактериями туберкулеза, клостридиями, золотистым стафилококком.

В ходе исследований было выяснено, что антителозависимое усиление инфекции имеет 2 основных патогенетических механизма, каждый из которых может преобладать в зависимости от конкретного инфекционного возбудителя. Первый механизм характерен для вирусов, обладающих тропностью к фагоцитам (например, возбудитель лихорадки Денге).

Образовавшийся комплекс «вирус-антитело» при контакте с фагоцитами в результате взаимодействия Fc-фрагмента антитела с Fc-рецептором фагоцита приводит к проникновению вируса в клетку. Низкая способность антител к нейтрализации происходит из-за антигенного импринтинга (феномена первичного антигенного греха), т.е. антитела, выработанные при первичном инфицировании, обладают неполной антигенной специфичностью к другому штамму вируса.

Другой патогенетический механизм заключается в том, что образовавшиеся с вирусными антигенами иммунные комплексы фиксируются в тканях (в основном, в дыхательной системе), активируют белки системы комплемента и стимулируют синтез цитокинов, что вызывает развитие бурной воспалительной реакции. Такая картина наблюдается при АЗУИ кори и РС-инфекции.

Антителозависимое усиление инфекции

Выделяют 4 основные разновидности АЗУИ с учетом того, какой фактор спровоцировал его развитие:

• вызванное предшествующим заболеванием: характерно для лихорадки Денге.
• вызванное вакцинацией: типично для вакцин от РС-инфекции и кори. Также АЗУИ является одной из ведущих причин, затрудняющих разработку вакцин от гепатита С.
• без предшествующей сенсибилизации: развитие АЗУИ при первом же инфицировании наблюдалось при лихорадке Эбола, лихорадке Марбург.
• на фоне персистирующей инфекции: возникновение АЗУИ при ВИЧ-инфекции значительно облегчает передачу вируса от матери к ребенку во время беременности.

Клиническая картина антителозависимого усиления инфекции напрямую определяется инфекционным заболеванием. Общей чертой для АЗУИ является утяжеление течения любой инфекционной патологии. При лихорадке Денге отмечается резкое повышение температуры до 40 градусов, сильная головная боль, спутанность сознания. Очень часто АЗУИ способствует развитию геморрагической лихорадки – появляются петехиальные высыпания на коже, носовые кровотечения, рвота кровью и пр.

Корь протекает атипично в гипертоксической форме с выраженным интоксикационным синдромом, развитием пневмонии и менингоэнцефалита. Также очень тяжелое течение имеют коронавирусные инфекции – при них часто развиваются пневмонии с обширным поражением легочной ткани. Но это касается только MERS и SARS-CoV-1. Случаев антителозависимого усиления инфекции при новой коронавирусной инфекции, спровоцированной SARS-CoV-2, не зарегистрировано. АЗУИ при ВИЧ-инфекции способствует более быстрому наступлению иммунодефицитного состояния.

Вследствие АЗУИ возникает большое число осложнений, нередко приводящих к летальному исходу. Из-за повышенной проницаемости капилляров развивается очень опасное состояние – синдром шока Денге. Он сопровождается сердечно-сосудистой недостаточностью. Возможно субарахноидальное кровоизлияние. Респираторные инфекции (корь, РСВ, коронавирусы) часто протекают с дыхательной недостаточностью. Менингоэнцефалит может привести к отеку головного мозга.

Ввиду очень тяжелого состояния, пациенты с АЗУИ находятся под наблюдением нескольких врачей различных специальностей – инфекционистов, пульмонологов, реаниматологов. Ключевую роль при постановке диагноза в большинстве случаев играет анамнез. Уточняется, переносил ли ранее человек данную инфекцию и был ли вакцинирован.

При осмотре оценивается температура тела, степень нарушения сознания, показатели гемодинамики. Могут отмечаться периферическая лимфаденопатия, геморрагические высыпания на коже, слизистых, положительные менингеальные симптомы. При физикальном обследовании больных с респираторными инфекциями особое внимание уделяется дыхательной системе – производится измерение сатурации, подсчет частоты дыхательных движений, проверка перкуторного звука, дыхательных шумов, хрипов. Также назначается дополнительное обследование, включающее:

• Общий анализ крови. Чаще в клиническом анализе крови отмечается увеличение СОЭ, может быть, как лейкоцитоз, так и лейкопения, иногда гиперлейкоцитоз, в лейкоцитарной формуле – лимфоцитоз. Для геморрагической формы ЛД характерна анемия и тромбоцитопения.
• Биохимический анализ крови. Так как при АЗУИ патологический процесс носит генерализованный характер, часто отмечается поражение печени и почек – увеличенная концентрация трансаминаз (АЛТ, АСТ), мочевины, креатинина. Повышение СРБ, прокальцитонина и пресепсина характерны для бактериальных инфекций. При повышенной кровоточивости изменены показатели коагулограммы – удлиняется тромбиновое время, АЧТВ.
• Идентификация возбудителя. Для установления инфекционного агента, вызвавшего заболевания, применяются различные диагностические методы – ИФА, ПЦР, бактериальный посев. Золотой стандарт диагностики ЛД – тест нейтрализации на тромбоцитах.
• Рентген. При подозрении на пневмонию обязательно выполняется рентгенография органов грудной клетки. Обнаруживаются инфильтраты, интерстициальные изменения, поражение по типу «матового стекла».

Лечение АЗУИ

Пациенты обязательно должны проходить лечение в стационаре. В основном терапия не отличается от таковой при инфекции без развития АЗУИ. Добавляются лишь мероприятия по устранению осложнений и тяжелого состояния больного. Применяются следующие виды лечения:

• Оксигенотерапия. Пациентам с пневмонией с низкой сатурацией показаны ингаляции кислородом. При тяжелой дыхательной недостаточности прибегают к подключению аппарата ИВЛ.
• Инфузионная терапия. Для дезинтоксикации и поддержания нормального артериального давления у больных с шоком назначается внутривенное введение кристаллоидных растворов.
• НПВС. Для нормализации температуры используют нестероидные противовоспалительные препараты. Следует максимально избегать назначения ацетилсалициловой кислоты для облегчения лихорадки детям, так как это может спровоцировать развитие синдрома Рея.
• Бронходилататоры. При обструктивном бронхите для расширения бронхов применяются ингаляционные холиноблокаторы и бета-адреномиметики.
• Противокашлевые ЛС. Выраженный непродуктивный кашель требует применения противокашлевых средств центрального и периферического действия.
• АРВТ. При ВИЧ-инфекции обязательно применение антиретровирусных препаратов – ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы.
• Антибиотики. В случае возникновения антителозависимого усиления бактериальной инфекции или присоединения вторичной бактериальной инфекции показаны антибактериальные средства – фторхинолоны, макролиды, цефалоспорины.
• Витамины. В ходе клинических наблюдений было установлено, что дополнительный прием витамина А облегчает течение кори.
• Гормональные препараты. С целью подавления выраженного воспалительного процесса при менингоэнцефалите применяются глюкокортикоиды.

При антителозависимом усилении инфекции прогноз чаще неблагоприятный. Смерть может наступить вследствие выраженного кровотечения, сердечной или дыхательной недостаточности. Так как не существует лечения АЗУИ, помимо терапии основного заболевания, упор должен делаться на профилактику его возникновения. Вероятность развития АЗУИ необходимо учитывать при создании новых вакцин. Очень важно соблюдать сроки ревакцинации.