Аутоиммунная гемолитическая анемия у взрослых
АИГА разделяют на первичные (идиопатические) и более распространенные вторичные, встречающиеся при других заболеваниях. Вторичные АИГА чаще всего сопряжены с лимфоцитарными опухолями, системной красной волчанкой (СКВ), ревматоидным артритом, а также с неспецифическим язвенным колитом, врожденными иммунодефицитами, раком толстой кишки, легких, желудка и яичников, некоторыми инфекциями. В одних случаях АИГА обнаруживают в ходе длительно текущей болезни, а в других гемолиз предшествует проявлению указанных заболеваний, нередко затрудняя своевременную диагностику. :
:
При гипертромбоцитозе в раннем послеоперационном периоде назначают как дезагреганты (препараты ацетилсалициловой кислоты, 100 мг 1—2 раза в сутки, и/или клопидогрел, начиная со 150—300 мг/сут в течение 1—3 дней, затем 37,5—75 мг/сут), так и низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах.
Некоторые положительные стороны действия ритуксимаба при аутоагрессивных заболеваниях начинают проявляться только сейчас, по мере накопления данных длительных моноцентровых и многоцентровых наблюдений (максимальная выборка 64 больных). Национальный институт здоровья и клинического совершенствования Великобритании опубликовал обзор данных по применению ритуксимаба (NICE, , nice.jrg.uk/guidance/esuom39; опубликовано 10.02.2015) включая метаанализ мирового опыта лечения ритуксимабом 307 пациентов с разными формами АИГА, включивший одно рандомизированное контролируемое и 20 неконтролируемых исследований с разными вариантами АИГА [13] . В единственном завершенном рандомизированном исследовании впервые выявленной АИГА с тепловыми антителами (n = 64) было показано преимущество комбинированной терапии преднизолоном и ритуксимабом (n = 32) по сравнению с монотерапией преднизолоном (n = 32): 75% полных ремиссий против 36%, соответственно (p = 0,003) через 12 месяцев [15]. В 5 неконтролируемых исследованиях, включавших 142 больных АИГА с холодовыми аутоантителами, частота полного гематологического ответа составила от 4% до 54%. Нежелательные явления при терапии ритуксимабом (одышка, диспепсия, слабость, бессонница) встречались реже (3,3—13,3% случаев), чем при альтернативной терапии (13,3—16,7% случаев).
Рекомендации по лечению АИГА, опубликованные в последние 5 лет, должны применяться с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента и допускать обоснованные альтернативные решения [12].
Основанием для повторного курса ритуксимаба являются доклинические признаки рецидива гемолиза, определяемые по динамике стандартных лабораторных показателей — уровня гемоглобина, количества эритроцитов и ретикулоцитов, активности ЛДГ, уровня билирубина, а также по результатам принятых в НМИЦ гематологии более чувствительных методов мониторинга — распределению эритроцитов по плотности, их деформируемости, фракции незрелых ретикулоцитов (IRF) и/или среднему уровню креатина эритроцитов, количеству иммуноглобулинов на мембране эритроцитов.
Аутоиммунная гемолитическая анемия у взрослых
Версия: Клинические рекомендации РФ 2018-2020 (Россия)
Общая информация
Краткое описание
НАЦИОНАЛЬНОЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО
КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ АУТОИММУННОЙ ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ (АИГА) У ВЗРОСЛЫХ
Классификация
Классификация
По механизму разрушения эритроцитов выделяют внутриклеточный, внутрисосудистый и смешанный варианты гемолиза.
Cерологические свойства аутоантител легли в основу деления АИГА на четыре формы: 1) с неполными тепловыми агглютининами (80% всех больных); 2) с полными холодовыми агглютининами (12—15% всех случаев); 3) с тепловыми гемолизинами; 4) с двухфазными холодовыми гемолизинами Доната—Ландштейнера (крайне редкая и, как правило, вторичная форма при сифилисе и вирусных инфекциях). Тип антител во многом определяет клинические проявления гемолиза, выбор лечения и прогноз.
Этиология и патогенез
Свойства аутоантител определяют особенности различных форм АИГА. Неполные аутоагглютины вызывают агглютинацию эритроцитов только в водно-солевой среде, в то время как действие полных проявляется в любой среде [19, 23]. Неполные тепловые антитела фиксированы на эритроцитах и взаимодействуют через Fc-фрагменты иммуноглобулинов с Fc-рецепторами макрофагов, из-за чего теряется часть мембраны эритроцита, изменяется ее биофизическое состояние и прежде всего — свойства ионных каналов. Это приводит к образованию микросфероцитов и резкому ускорению разрушения (секвестрации) эритроцитов в селезенке, а иногда и в печени [20]. Холодовые агглютинины вызывают транзиторное склеивание эритроцитов на холоде, что приводит к фиксации и активации комплемента на их поверхности с последующим повреждением мембраны. Гемолизины активируют комплемент, повреждающий мембрану внутри сосудистого русла. При этой форме АИГА инфекционный агент может иметь сходство с антигенными структурами эритроцита или на первом этапе несколько видоизменять их, что в дальнейшем приводит к аутосенсибилизации.
В развитии АИГА нередко принимают участие два класса антител: IgG и IgА или IgG и IgM, а также комплемент, что определяет как патофизиологию, так и лечение АИГА. У больных с аутоантителами IgM-класса, фиксирующими комплемент, спленэктомия не приводит к прекращению гемолиза, поскольку в разрушении эритроцитов активно участвуют фагоциты печени [24].
Клиническая картина
Cимптомы, течение
Лабораторное обследование выявляет снижение уровня гемоглобина, от умеренного до 26—36 г/л, и соответствующее уменьшение количества эритроцитов при высоком ретикулоцитозе. Число лейкоцитов и тромбоцитов обычно не изменено, но при интенсивном гемолизе возможны лейкоцитоз с омоложением лейкоцитарной формулы, а также тромбоцитоз или тромбоцитопения. В мазке периферической крови, как правило, — сочетание микросфероцитов с крупными ортохромными эритроцитами, но в зависимости от свойств антител могут наблюдаться холодовая агглютинация и, иногда, шистоциты. Ключевые изменения биохимических показателей крови: гипербилирубинемия (преобладает непрямая, неконъюгированная фракция), повышение активности ЛДГ в сыворотке в 2—8 раз (в зависимости от интенсивности гемолиза).
Прямая проба Кумбса в большинстве случаев положительна, но при массивном гемолизе, а также при холодовых и гемолизиновых формах АИГА, вызванных IgА- или IgM-аутоантителами, может быть отрицательной [24]. При гемолизиновых формах АИГА и тяжелом гемолитическом кризе с активацией комплемента обнаруживают повышение уровня свободного гемоглобина плазмы (гемоглобинемия), темный, бурый или вишневый цвет мочи (гемоглобинурия). При первичном обследовании в стационаре с ограниченными возможностями лабораторной диагностики инкубация в плазме и/или сыворотке больного (при 37C в течение 24—48 ч) как его собственных, так и донорских эритроцитов помогает заподозрить гемолиз (скрининг-тесты Кросби и Хегглина—Майера). В таких случаях с помощью проточной цитометрии необходимо исключить наличие ПНГ-клона среди эритроцитов, нейтрофилов и моноцитов (приобретенный дефект клеточной мембраны, лишающий ее защиты от мембранатакующего комплекса комплемента, — определяется по отсутствию экспрессии рецепторов CD59, CD24, CD14, CD66 и CD16, а также по отсутствию фиксирующего их якорного белка в реакции с флюоресцентным аэролизином [FLAER]). В некоторых случаях АИГА транзиторное снижение экспрессии CD55, реже CD59 на части эритроцитов при отсутствии дефекта мембраны нейтрофилов и моноцитов не является свидетельством появления ПНГ-клона.
Имеет значение «снижение» уровня гаптоглобина сыворотки при всех видах гемолиза. Этот феномен обусловлен тем, что гаптоглобин, уже перенасыщенный гемоглобином из разрушенных эритроцитов, перестает связывать добавленный в пробирку меченый гемоглобин. Изменены биофизические свойства эритроцитов, их деформируемость (пластичность), распределение по плотности. К сожалению, эти простые тесты, информативные для диагностики разных анемий и контроля эффективности лечения, не входят в стандарт клинических лабораторий.
Диагностика
- активность ЛДГ;
- активность аминотрансфераз;
- уровень общего белка;
- уровень свободного гемоглобина плазмы и гаптоглобина;
Дифференциальный диагноз АИГА проводят с заболеваниями, протекающими с элементами гемолиза (возможно сочетание АИГА с врожденными и другими видами анемий):
Лечение
В литературе мало сведений о пульс-терапии метилпреднизолоном (10—30 мг/кг/сут) или дексаметазоном (40 мг/кг/сут) при АИГА [3, 4], но такой подход используют при СКВ и других коллагенозах. Метилпреднизолон обычно вводят по 1000 мг/сут в течение 2—5 дней (как правило, 3 дней). В мировой практике пульс-терапию чаще всего применяют для обрыва гемолиза на первом этапе тяжелой АИГА, а затем возвращаются к обычному приему глюкокортикоидов внутрь, описанному выше. Рандомизированные исследования отсутствуют. Результаты, полученные в НМИЦ гематологии у 28 пациентов (возраст от 18 до 72 лет), показали, что многократные пульсовые трехдневные введения метилпреднизолона значительно увеличивают частоту ремиссий и уменьшают риск осложнений по сравнению со стандартным режимом гормонотерапии. Кроме того, собственные наблюдения выявили, что мониторинг таких показателей, как нормализация фракции незрелых ретикулоцитов (IRF — Immature Reticulocyte Fraction), среднего уровня креатина в эритроцитах, распределения эритроцитов по плотности наряду с восстановлением уровней гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов и активности ЛДГ дает более строгие критерии полной ремиссии. Перечисленные дополнительные показатели активности гемолиза достигали нормы только после 6—8 курсов пульс-терапии [4, 12].
Спленэктомия
Показания к спленэктомии
Относительные противопоказания к спленэктомии
В послеоперационном периоде частым осложнением является аспленический тромбоцитоз, достигающий максимума к 6—21-му дню (500—1800 109/л). Персистирующий тромбоцитоз отмечается у всех пациентов с сохраняющейся анемией и зависит (p < 0,001) от ее тяжести [5]. Последствия тромбоцитоза — тромбозы портальной системы и собственных вен печени, мест установки венозных катетеров, вен нижних конечностей и ТЭЛА. Эти осложнения ожидаемы при высоком тромбогенном риске.
Факторы риска тромбозов:
При тяжелой анемии, слишком длительной терапии преднизолоном и у пожилых пациентов в послеоперационном периоде нередко возникает ателектаз левого легкого с последующей нижнедолевой пневмонией. Для исключения поддиафрагмальной гематомы или абсцесса используют повторное УЗИ.
В последние годы, с внедрением эндоскопической хирургии, неэффективность спленэктомии, обусловленная присутствием добавочной селезенки, стала редкостью. Тем не менее, необходимо всегда оценивать лабораторные артефакты, свойственные периферической крови: тельца Жолли, фрагментированные эритроциты и мелкие дефекты на их мембране, ядросодержащие клетки красного ряда, сидероциты.
Перспективная терапия второй—третьей линии
Ритуксимаб — рекомбинантные моноклональные антитела к кластерам дифференцировки зрелых B-лимфоцитов (анти-СD20) начали применять для лечения резистентных вторичных и идиопатических АИГА в последние 5—10 лет [25]. Частота достижения ремиссий при данном лечении достигает 55—80%. Важно отметить, что положительный эффект достигается не только у больных АИГА с тепловыми агглютининами, но и при формах АИГА с наличием холодовых агглютининов [12—18]. Несмотря на обилие в литературе информации об эффективности ритуксимаба при различных аутоиммунных заболеваниях, четкие показания к его применению до настоящего времени отсутствуют (off-label). Поэтому решение о назначении ритуксимаба больным с АИГА должно приниматься консилиумом врачей-экспертов (врачебной комиссией).
В экспериментах и собственной клинической практике было показано, что количество CD20 и CD19 позитивных B-лимфоцитов в периферической крови уже после первого введения препарата резко снижается, и нередко они вообще перестают обнаруживаться. Восстановление начинается через 4—6 месяцев, возвращение к норме происходит через 9—12 месяцев после завершения терапии, что не всегда сопряжено с рецидивом гемолиза.
Преимущество терапии ритуксимабом заключается в возможности прекращения поддерживающего лечения. Кроме того, у взрослых пациентов не отмечалось увеличения частоты инфекционных осложнений, хотя описаны единичные случаи тяжелых обострений вирусных гепатитов В и С. Нетяжелые бактериальные инфекции возникали только у 16% наших пациентов и всегда купировались назначением антибиотиков, а у детей, согласно мировой практике, — введением иммуноглобулина.
Надо помнить, что ритуксимаб проникает через плаценту и в полной мере воздействует на B-лимфоциты плода.
Циклофосфамид обычно назначают в дозе 400 мг в день или через день. Есть единичные сообщения об успешном использовании высоких доз этого препарата (10 мг/кг/сут в течение 10 дней или 50 мг/кг/сут в течение 4 дней): ремиссия была продолжительной и длилась 4—29 мес [6].
Азатиоприн назначают при уменьшении степени анемии в дозе 1—2,5 мг/сут на длительный период (4—6 мес). Поддерживающая терапия (25 мг через день) в дальнейшем может продолжаться от 4 месяцев до 5—6 лет, однако, по нашему опыту, этот препарат приходится отменять из-за частого нарушения функции печени.
Иммуноглобулин для в/в введения и плазмаферезы оказывают умеренный и очень короткий эффект и не являются самостоятельными методами терапии АИГА. Иммуноглобулин вводят в дозе 0,4—2 г/кг/сут в течение 3—5 дней. Продолжительность ответа составляет 10—14 дней, редко более 3 недель и в большинстве случаев вряд ли оправдывает стоимость данного вида терапии. Показанием к такой терапии может быть только тяжелая инфекция, а у детей ее профилактика [12]. Проведение плазмаферезов наиболее принято при холодовой гемагглютининовой болезни, однако полностью ликвидировать симптомы не удается никогда, а уменьшение титра холодовых агглютининов сохраняется не дольше месяца. Во время процедуры необходимо постоянно подогревать извлеченную кровь, чтобы избежать агглютинации эритроцитов. У таких больных наряду с противоэритроцитарными выявляются активные антилимфоцитарные аутоантитела, направленные против T-лимфоцитов.
Даназол в практике лечения АИГА так и не нашел широкого применения. Этот препарат назначали на длительный период в дозе 200 мг/сут с последующим ее увеличением до 400 мг/сут и более при хорошей переносимости. Часто даназол назначали в составе комплексной терапии. Несмотря на то, что сообщалось о достижении ремиссии продолжительностью до 5 лет у резистентных больных с идиопатической формой АИГА в 77% случаев и с вторичной формой АИГА — в 60% случаев [10], даназол мало используют в лечении АИГА. За последние 10 лет на эту тему были единичные публикации [11]. Тем не менее интерес к препарату пока полностью не утрачен.
При достижении клинической ремиссии необходимо ежемесячно определять показатели гемограммы, включая количество ретикулоцитов уровень билирубина, активности ЛДГ и при возможности незрелые формы ретикулоцитов (IRF), распределение эритроцитов по плотности и/или иммуноферментное определение количества иммуноглобулинов на мембране эритроцитов ; прямую пробу Кумбса — каждые 3—6 месяцев.
Ошибки и необоснованные назначения
У больных с сопутствующими заболеваниями — сахарным диабетом, артериальной гипертонией — показана коррекция дозы сахароснижающих, гипотензивных препаратов. В качестве сопроводительной терапии показано применение препаратов калия (Аспаркам, Панангин, по 1—2 таблетке 3 раза в день), Н2-блокаторов; при повышении уровня мочевой кислоты назначают аллопуринол, 100—200 мг/сут.
Одно из наиболее распространенных и серьезных осложнений после проведения спленэктомии — аспленический тромбоцитоз. Поэтому в зависимости от степени риска тромбозов проводится профилактика дезагрегантами и/или низкомолекулярными гепаринами, как указано выше. При тромбоцитозе более 1500 109/л возможно назначение гидроксимочевины, 1000—1500 мг/сут, под контролем гемограммы 2 раза в неделю.
Показания для назначения ритуксимаба:
Противопоказания к назначению ритуксимаба:
Разработанная в НМИЦ гематологии программа лечения АИГА в дальнейшем, вероятно, претерпит определенные изменения, но на данном этапе очевидны ее преимущества по сравнению с ранее используемыми стандартами.
Представленная модифицированная первая линия терапии АИГА в виде пульс-терапии метилпреднизолоном обладает следующими преимуществами:
Ритуксимаб отличают:
Мониторинг активности гемолиза дает, во-первых, уверенность в достижении ремиссии, во-вторых, возможность распознать приближение рецидива и прервать начинающийся гемолиз. В итоге тактика ведения больных в ремиссии меняется — появилась возможность не догонять, а предупреждать развитие гемолитических кризов, возвращая и сохраняя качество жизни пациентов.
Информация
Источники и литература
Информация
Авторы и эксперты:
Цветаева Н.В.1, к.м.н., старший научный сотрудник
Лукина Е.А.1, д.м.н., профессор, зав. отд. орфанных заболеваний
Никулина О. Ф1, врач-гематолог отд. орфанных заболеваний
Джулакян У.Л.1,к.м.н., ученый секретарь НМИЦ гематологии
Поспелова Т.И. 2,д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии
Давыдкин И.Л.4, д.м.н. профессор, зав. кафедрой госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии, директор НИИ
Сысоева Е.П.1, к.м.н., старший научный сотрудник
Лукина К.А.1, к.м.н., зав. отд. организации и оказания медицинской помощи с применением телемедицинских технологий по профилю «гематология»
Сметанина Н.С. 3, д.м.н. профессор, зам. директора
Бабаева Т.Н. 2, к.м.н, доцент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии
Иванова В. Л.5, к.м.н., зав.клинико-диагностическим отделением гематологии и химиотерапии
Голенков А. К.6, акад РАЕН, д. м. н., профессор, рук.клиники клинической гематологии и иммунотерапии
Двирнык В.Л.1, к.м.н., зав.центральной научно-клинической лаб.
Меликян. А.Л. 1, зав.научно-клиническим отд. стандартизации методов лечения
Гапонова Т.В. 1, зам. генерального директора по трансфузиологии
Головкина Л.Л.1, д.м.н. зав. лаб.трансфузиологической иммуногематологии
Данишян К.И.1, к.м.н., зав. отд.хирургии
5. Городской гематологический центр ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» ДЗ г. Москвы 6. ГБУЗ МО Московский областной НИ клинический институт им. М.Ф. Владимирского.
Рекомендации обсуждены на заседании Проблемной комиссии по гематологии (март 2018г).
Конфликт интересов: авторы не имеют конфликта интересов.
Прикреплённые файлы
Внимание!
