Аменорея и олигоменорея

Выделяют первичную и вторичную аменорею (см. раздел 1.1).

Общепризнанной классификации олигоменореи нет, однако, как и аменорею, ее подразделяют на первичную и вторичную [2].

Овуляторные нарушения подразделяют на 3 основных типа - гипоталамический, гипофизарный, яичниковый, СПЯ. (см. приложение Г рисунок 1)

Физиологическая аменорея включает беременность, естественную менопаузу, грудное вскармливание [5].

Олигоменорея и аменорея (за исключением маточной формы), как правило, являются клиническими проявлениями овуляторной дисфункции, диапазон которой варьирует от эпизодических нарушений в виде недостаточности лютеиновой фазы до хронических - в виде стойкой ановуляции и аменореи. Согласно классификации HyPO-P FIGO 2022 года [1], овуляторные нарушения подразделяют на 3 основных типа в зависимости от уровня поражения репродуктивной оси - гипоталамический, гипофизарный, яичниковый, и отдельно (из-за неоднозначности трактовок и сложности патогенеза) выделяют 4-й тип – синдром поликистозных яичников (СПЯ). Олигоменорея или аменорея наиболее часто возникают вследствие нарушений функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, сопровождающихся гипоэстрогенией и/или ановуляцией (функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА), гиперпролактинемия, преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ), синдром поликистозных яичников) [1], [4-9]. Причиной аменореи могут быть пороки развития матки и влагалища (синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера, синдром нечувствительности к андрогенам, атрезия гимена, изолированная вагинальная агенезия и др.) или повреждения эндометрия различного генеза (синдром Ашермана) [2], [9-10].
 

Первичная аменорея, связанная с нарушением функции гипоталамуса, наиболее часто проявляется первичным гипогонадотропным гипогонадизмом, в основном обусловленным мутациями генов, отвечающих за секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и чувствительность к нему [11]. Первичный гипогонадотропный гипогонадизм в сочетании с аносмией является патогномоничным признаком синдрома Каллмана. Развитие синдрома связано с нарушением миграции гонадотропин-рилизинг нейронов в передние отделы гипоталамуса. Заболевание генетически обусловлено, характеризуется дефектом гена KAL1 в Х-хромосоме и наследуется аутосомно-рецессивно [12].
 

Наиболее частой причиной вторичной аменореи, связанной с дисфункцией гипоталамуса, является ФГА. Для данной формы аменореи характерно прекращение менструаций на фоне стресса, чрезмерных физических нагрузок и / или снижения массы тела. В патогенезе данной формы аменореи важную роль играет лептин, являющийся регулятором секреции ГнРГ и снижающийся при хроническом энергетическом дефиците [10].  
 

К редким формам гипоталамической аменореи относят опухоли гипоталамической области или инфекционные поражения гипоталамуса вследствие туберкулеза, сифилиса, энцефалита или менингита [2].
 

Аменорея, обусловленная патологией гипофиза, наиболее часто развивается в результате гиперпролактинемии. Механизм развития гиперпролактинемии обусловлен нарушением дофаминергического ингибирующего контроля секреции пролактина гипоталамусом, а также стимуляцией секреции пролактина тиреотропным гормоном (ТТГ), ГнРГ, ацетилхолином, серотонином, эндогенными опиоидами, гистамином, окситоцином, снижением функции почек и печени [13-16]. Редкими причинами гипофизарной аменореи могут быть: синдром «пустого» турецкого седла, опухоли гипофиза, секретирующие гонадотропины, адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ). Синдром пустого турецкого седла обусловлен дефектом диафрагмы турецкого седла, в результате чего от давления спинномозговой жидкости происходит деформация гипофиза и нарушение транспорта либеринов. Поражения гипофиза в результате острого инфаркта или некроза могут приводить к развитию синдрома Шихана, сопровождающегося дефицитом СТГ, гонадотропинов, АКТГ и ТТГ или к пангипопитуитаризму.
 

К первичной яичниковой аменорее можно отнести различные формы дисгенезии гонад, развивающихся в результате хромосомных аномалий (синдром Шерешевского-Тернера, чистая дисгенезия гонад, синдром Свайера) [17]. Более редкие формы первичной яичниковой аменореи могут быть связаны с дефектом ферментных систем – 17-альфа гидроксилазы, 17,20-лиазы, ароматазы, в результате чего нарушается стероидогенез, синтез андрогенов или их ароматизация в эстрогены [18]. При вторичной яичниковой аменорее наиболее часто встречается ПНЯ, развивающаяся в результате истощения овариального резерва и подразделяющаяся на генетическую, аутоиммунную, идиопатическую и ятрогенную формы.
 

Олигоменорея, особенно с менархе, наиболее часто является характерным признаком СПЯ. Механизм развития олигоменореи и аменореи при СПЯ связан с различными гормональными нарушениями. К их числу относят нарушения секреции и действия гонадотропинов, андрогенов, инсулина. Для каждой второй пациентки с СПЯ характерна гипоталамическая дисфункция секреции ГнРГ, способствующая преимущественному синтезу ЛГ в сравнении с ФСГ. В результате гиперсекреции ЛГ происходит стимуляция тека-клеток и увеличение продукции андрогенов в яичниках. Механизмы формирования гонадотропной дисфункции до сих пор не ясны, обсуждается роль гиперандрогении (ГА), гиперинсулинемии (ГИ), лептина. В ряде случаев олигоменорея может являться следствием функциональных кист яичников (фолликулярные кисты и кисты желтого тела), в результате чего поддерживается постоянный уровень эстрадиола или прогестерона, что препятствует циклическим колебаниям половых гормонов и нарушает отторжение эндометрия.
 

Маточные формы аменореи, связанные с отсутствием матки, представлены 2-мя формами: синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера и синдром полной нечувствительности к андрогенам. В первом случае этиология заболевания точно не известна. Возможной причиной  являются мутация гена АМГ или его рецептора, идентифицирована мутация галактоз-1-фосфат-уридил трансферазы [18]. В случае синдрома полной нечувствительности к андрогенам патогенез заболевания обусловлен мутацией гена андрогенового рецептора при мужском кариотипе. В результате этого происходит развитие гонад, сохраняется секреция АМГ, сопровождаемая регрессом мюллеровых протоков и отсутствием развития матки, ее придатков и верхней трети влагалища. Отсутствие чувствительности к андрогенам приводит к отсутствию развития придатков яичка и наружных половых органов по мужскому типу, однако в связи с сохраняющейся конверсией андрогенов в эстрогены дифференцировка наружных половых органов и развитие вторичных половых признаков происходит по женскому типу с формированием женского фенотипа. Другие анатомические дефекты (агенезия влагалища, атрезия гимена), приводящие к первичной маточной аменорее, встречаются редко [19]. В 1998г. Адамян Л.В., Хашукоевой А.З. предложена классификация аномалий матки и влагалища [20].
 

Развитие вторичной маточной аменореи может быть обусловлено наиболее часто внутриматочными вмешательствами или перенесенным послеродовым эндометритом, в результате чего формируются внутриматочные синехии. При полной облитерации полости матки синехиями формируется синдром Ашермана.

Олигоменорея и аменорея могут быть обусловлены такими эндокринными заболеваниями, как врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН), надпочечниковая недостаточность, гиперкортицизм, андроген-продуцирующая опухоль яичника или надпочечника, тиреоидная дисфункция [6], [18].

Лечение аменореи и олигоменореи зависит от этиологии нарушений, лежащих в их основе [1-2, 48].

Медикаментозная и немедикаментозная терапия состояний, сопровождающихся аменореей и олигоменореей

1. Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне гипоталамуса

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: В качестве эстрогенного компонента заместительной гормонотерапии возможно назначение трансдермальных или пероральных форм эстрогенов в стандартных дозах (по АТХ - Природные и полусинтетические эстрогены)
 

Трансдермальные формы:

Пероральные формы эстрогенов включают #эстрадиола валерат в суточной дозе 2 мг (по АТХ- Природные и полусинтетические эстрогены); гестагены и эстрогены, секвенциальные препараты (для последовательного приема); гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации)[57].

В качестве гестагенного компонента возможно использовать микронизированный #прогестерон** (МНН - прогестерон) ) (по АТХ – Гестагены) в дозе 200мг/сут на срок 12 дней или #дидрогестерон** перорально в дозе 10 мг/сут (например, в комбинации с #эстрадиолом в суточной дозе 2 мг) на срок 14 дней во вторую фазу менструального цикла для профилактики гиперпластических процессов эндометрия [2, 56, 58-66].
 

Возможно использование пероральных фиксированных сочетаний прогестагенов и эстрогенов (по АТХ - гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации); гестагены и эстрогены, секвенциальные препараты (для последовательного приема)); гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации)):

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: В связи с высокой частотой коморбидных психических состояний (расстройства приема пищи, депрессивные, тревожные и биполярные расстройства) врачу-акушеру-гинекологу следует назначить пациенткам с ФГА  консультацию  специалиста психиатрического профиля [10, 67, 68].
 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Цель диетологического консультирования – нормализация энергетической ценности рациона и сбалансированности нутриентов [10]. После нормализации питания и восстановлении массы тела возобновление менструации может ожидаться в течение 6-12 месяцев [10].
 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Не следует назначать гормональные пероральные контрацептивы для системного применения пациенткам с аменореей с целью профилактики потери МПК. ЗГТ половыми стероидами оказывает положительное влияние на МПК, поскольку в отличие от гормональных контрацептивов не влияют на секрецию инсулиноподобного фактора роста – I, который оказывает анаболический эффект на костеобразование [65, 67]. ЗГТ проводится пероральными или трансдермальными формами эстрогенов в сочетании с гестагенами в циклическом режиме в стандартных дозах, в том числе фиксированными формами [2, 10, 62-64, 67, 69, 70]. Трансдермальные формы эстрогенов предпочтительнее при ФГА из-за более выраженного положительного влияния на МПК [10, 67-69]. 

2. Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне передней доли гипофиза

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Препаратом первой линии медикаментозной терапии является каберголин, начальная доза которого составляет 0,5 мг в неделю с возможным последующим увеличением дозы до нормализации уровня пролактина [13]. Начальная доза бромокриптина** составляет 1,25 мг в сутки, терапевтический диапазон в пределах 2,5-7,5 мг в сут. [13, 82, 83]. Снижение дозы препарата или его отмена рекомендуются не ранее, чем через 2 года непрерывного лечения при условии стойкой нормализации уровня пролактина и значительного уменьшения опухоли или отсутствия таковой по данным МРТ головного мозга. У пациенток с резистентными или частично резистентными пролактиномами перед рассмотрением вопроса о хирургическом вмешательстве целесообразно увеличение дозы ингибиторов пролактина до максимально переносимых. Транссфеноидальные операции проводят пациентам с непереносимостью высоких доз каберголина и резистентностью к другим препаратам данной группы. В случае сложности в диагностике или выборе тактики ведения пациенток с гиперпролактинемией назначается консультация врача-эндокринолога [71-81].
 

3. Аменорея, обусловленная нарушениями на уровне яичников

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).
 

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: В качестве эстрогенного компонента ЗГТ возможно назначение трансдермальных или пероральных форм эстрогенов в стандартных дозах. Трансдермальные формы эстрогенов (по АТХ - Природные и полусинтетические эстрогены) включают 0,6мг/г накожный гель в суточной дозе 1,5мг #эстрадиола, (2,5 г геля) или 0,1% накожный гель в суточной дозе 1,0 мг #эстрадиола (1,0г геля) [42, 57, 59, 85, 86].
 

Пероральные формы эстрогенов включают #эстрадиола валерат в суточной дозе 2 мг [86] (по АТХ- гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации); гестагены и эстрогены, секвенциальные препараты (для последовательного приема)); гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации) [88].
 

В качестве гестагенного компонента возможно использовать микронизированный #прогестерон** (МНН - прогестерон) (по АТХ – Гестагены) в дозе 200 мг/сут или #дидрогестерон** перорально в дозе 10 мг/сут на срок 12-14 дней во вторую фазу менструального цикла для профилактики гиперпластических процессов эндометрия [42,87].
 

Возможно использование пероральных фиксированных сочетаний прогестагенов и эстрогенов (по АТХ- гестагены и эстрогены фиксированные комбинации); гестагены и эстрогены, секвенциальные препараты (для последовательного приема); гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации)): #Дидрогестерон+Эстрадиол и Эстрадиол [набор] - 2 мг эстрадиола с 10 мг дидрогестерона,или Норгестрел+Эстрадиола валерат и Эстрадиола валерат [набор] (только для взрослых) - 2 мг эстрадиола валерат с 0,5 мг норгестрела в сутки в циклическом режиме [42, 55, 66, 86].
 

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: целесообразно назначение эстроген-гестагенной терапии в циклическом режиме как минимум до возраста естественной менопаузы – 50-51 года. При длительном применении ЗГТ при ПНЯ есть возможность перехода на непрерывную монофазную терапию при необходимости. При ПНЯ в качестве эстрогенного компонента заместительной терапии препаратами половых гормонов возможно назначать трансдермальные или пероральные формы эстрогенов в стандартных или, при необходимости (недостаточное купирование симптомов), высоких дозах [89].
 

Трансдермальные формы эстрогенов (по АТХ - Природные и полусинтетические эстрогены) включают 0,6мг/г накожный гель в суточной дозе 1,5-2,25 мг #эстрадиола, максимально до 3,0 мг (2,5-3,75 г геля, максимально до 5,0 г в сутки) или 0,1% накожный гель в суточной дозе 1,0-1,5 мг #эстрадиола, максимально до 2,0 мг (off-label) (1,0-1,5 г геля, максимально до 2,0 г в сутки) [42, 57, 59, 84-86].
 

Пероральные формы эстрогенов включают #эстрадиола валерат в суточной дозе 2 мг (при необходимости, максимально до 4 мг в сутки (off-label)) (по АТХ- гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации); гестагены и эстрогены, секвенциальные препараты (для последовательного приема)); гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации)  [86, 88].
 

В качестве гестагенного компонента возможно использовать микронизированный #прогестерон** (МНН - прогестерон) (по АТХ – Гестагены) в дозе 200-400 мг/сут (перорально или вагинально) или #дидрогестерон** перорально в дозе 10-20 мг/сут на срок 12-14 дней во вторую фазу менструального цикла для профилактики гиперпластических процессов эндометрия [42, 67, 84, 87, 88]
 

Возможно использование пероральных фиксированных сочетаний прогестагенов и эстрогенов (по АТХ- гестагены и эстрогены фиксированные комбинации); гестагены и эстрогены, секвенциальные препараты (для последовательного приема)); гестагены и эстрогены,фиксированные комбинации)): #Дидрогестерон+Эстрадиол и Эстрадиол [набор] - 2 мг эстрадиола с 10 мг дидрогестерона, или 2 мг эстрадиола с 150 мкг левоноргестрела, или Норгестрел+Эстрадиола валерат и Эстрадиола валерат [набор] (только для взрослых) - 2 мг эстрадиола валерат с 0,5 мг норгестрела в сутки в циклическом режиме в сутки в циклическом режиме [42, 55, 66, 86, 90,].
 

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Пациенткам, не заинтересованным в беременности, проводится монотерапия гормональными контрацептивами системного действия с антиандрогенным эффектом в качестве терапии первой линией при нарушении менструального цикла, гирсутизме и акне. При наличии метаболических нарушений, сопровождающихся инсулинорезистентностью, показан прием метформина**[43]. Для лечения ожирения и избыточной массы тела у пациенток с СПЯ следует использовать терапевтическую модификацию образа жизни (ТМОЖ), включающую физические упражнения и диету [32, 43, 92].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –5)

Комментарий: В качестве гестагенов предпочтительнее использовать микронизированный #прогестерон** в дозе 200-400 мг/сут или #дидрогестерон**в дозе 10-20мг/сут в циклическом режиме на срок не менее 10-15 дней [55, 56, 59, 93-95].

4. Маточная форма аменореи

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Проведение ЗГТ пациенткам с синдромом Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера не показано в связи с сохранной функцией яичников.
 

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: В качестве эстрогенного компонента ЗГТ возможно назначение трансдермальных или пероральных форм эстрогенов в стандартных дозах (по АТХ - Природные и полусинтетические эстрогены) ежедневно в непрерывном режиме. Дополнительного назначения гестагенов не требуется [102-105].
 

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).
 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: ЗГТ проводится пероральными или трансдермальными формами эстрогенов стандартными или высокими дозами в сочетании с гестагенами в циклическом режиме, в том числе фиксированными формами [107-116].

Медикаментозная и немедикаментозная терапия бесплодия у пациенток с аменореей или олигоменореей
 

1. Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне гипоталамуса

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Беременность у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом может быть достигнута за счет стимуляции овуляции с использованием препаратов ГнРГ (АТХ: G03G гонадотропины и другие стимуляторы овуляции), ФСГ (МНН – фоллитропин альфа**) или ЛГ (МНН – лутропин альфа). Цель индукционной терапии овуляции – добиться однократной овуляции [110, 111, 117-120].
 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Индукцию овуляции у женщин с ФГА целесообразно проводить только после достижения ИМТ более 18,5 кг/м2 ввиду повышенного риска акушерских осложнений (потеря плода, рождение детей с малым для гестационного возраста весом, преждевременные роды) [10]. Для овариальной стимуляции следует использовать препараты группы гонадотропинов (МНН - менотропины) [122-123]. У пациенток с ФГА при достаточном уровне эстрадиола для овариальной стимуляции можно использовать кломифен**  [122, 123]. В случае неэффективности овариальной стимуляции с использованием гонадотропинов и других стимуляторов овуляции рекомендовано проведение программ ВРТ.

2. Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне передней доли гипофиза

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Целесообразно проводить терапию ингибиторами пролактина для снижения уровня пролактина, уменьшения размеров опухоли, восстановления функции яичников» проводить терапию ингибиторами пролактина для его снижения, уменьшения размеров опухоли, восстановления функции яичников. При выборе препарата ингибитора пролактина необходимо отдавать предпочтение каберголину, потому что он более эффективен в отношении нормализации уровня пролактина и уменьшения размеров опухоли гипофиза. Наиболее благоприятным фоном для зачатия является полная нормализация уровня пролактина и уменьшение размеров опухоли менее 10 мм. При подтверждении факта наступления беременности терапию ингибиторами пролактина следует отменить [34].

3. Аменореи, обусловленные нарушениями на уровне яичников

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Cпонтанное наступление беременности отмечается у 4,8-7,6% пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера, при этом частота невынашивания составляет 30,8-45,1% [124-127]. Программа ВРТ с контролируемой овариальной стимуляцией с последующей криоконсервацией ооцитов может проводиться пациенткам с мозаичной формой синдрома [127].
 

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Женщины с ПНЯ должны быть проинформированы об отсутствии надежных и доказанных вмешательств, способных повысить функцию яичников и увеличить частоту естественного зачатия.  На фоне проводимой ЗГТ гестагенами в комбинации с эстрогенами частота беременности достигает 5-10%. Следует использование донорских ооцитов от сестер пациенток с ПНЯ ввиду высокого риска неудачных попыток ЭКО [42].
 

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: с целью лечения ановуляторного бесплодия пациенткам с СПЯ и ожирением следует посоветовать изменение образа жизни с нормализацией массы тела. Для индукции овуляции традиционно используется кломифен**. Однако, в настоящее время в мировой практике в качестве первой линии терапии ановуляторного бесплодия у пациенток с СПЯ используют летрозол [32, 43]. Согласно данным проведенных РКИ и мета-анализов летрозол в 1,5-2 раза эффективнее кломифена** в достижении овуляции, наступлении беременности и живорождения без увеличения рисков многоплодной беременности или невынашивания [128-136].
 

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: При неэффективности кломифена** или летрозола в качестве второй линии терапии проводится стимуляция гонадотропинами или дриллинг яичников. При неэффективности в качестве терапии 3-й линии используют проведение программ ВРТ. Подробные данные, касающиеся диагностики и лечения женщин с СПЯ, включая показания к программам ВРТ, представлены в соответствующих клинических рекомендациях.

4. Маточные формы аменореи

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 3).
 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).
 

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: После хирургического лечения внутриматочных синехий репродуктивная функция восстанавливается более чем у 50% женщин [140].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Здоровый образ жизни у пациенток ФГА после восстановления ритма менструаций подразумевает повышение стрессоустойчивости, умеренные физические нагрузки, адекватный рацион питания [141].
 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Пациентки с аменореей и олигоменореей наблюдаются и проходят лечение в амбулаторных условиях. Исключение составляют пациентки с нарушением оттока менструальной крови при пороках развития гениталий или анатомических изменения органов малого таза.
 

Показания к госпитализации пациента: нарушения оттока менструальной крови при пороках развития гениталий или анатомических изменения органов малого таза.

Критерии выписки: Клиническое выздоровление

Профилактики первичной аменореи не существует.
 

Профилактика вторичной аменореи может быть рассмотрена в отношении ФГА, синдрома Ашермана.
 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: В случае появления субсиндромальных признаков расстройств приема пищи или тревожно-депрессивного расстройства, следует направить пациентку на консультацию к врач-психотерапевту для коррекции адаптации к стрессу.
 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Диспансерному наблюдению подлежат все пациентки с аменореями.