Амиодарон-индуцированная дисфункция щитовидной железы

Амиодарон-индуцированную дисфункцию ЩЖ разделяют на амиодарон-индуцированный гипотиреоз и амиодарон-индуцированнный тиреотоксикоз.

Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз классифицируется на АиТ1, АиТ2 и смешанный тип амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза.

Этиологическим фактором развития амиодарон-индуцированной дисфункции ЩЖ является приём Ам** – широко используемого Антиаритмического препарата, класс III. Ам** имеет электрофизиологические эффекты, присущие всем четырем классам антиаритмических препаратов (C01: Препараты для лечения заболеваний сердца), с наиболее выраженным эффектом III класса (удлинение потенциала действия кардиомиоцита). Ам** в 1985 году был одобрен FDA для лечения рецидивирующих жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма [1]. В настоящее время Ам** применяют для лечения различных наджелудочковых и желудочковых аритмий [2,3]. Ам** представляет собой производное бензофурана, молекула которого напоминает таковую основного гормона ЩЖ – тироксина (рис.1). Каждая молекула Ам** содержит 2 атома йода, что составляет примерно 37% ее молекулярного веса [4-6]. Прием 200-600 мг Ам** в день приводит к поступлению в циркуляторное русло от 7 до 21 мг свободного йода, что превышает суточную потребность в йоде (150-250 мкг) в 40-140 раз. Ам** и, в большей степени, его активный метаболит ДЭАм, оказывают прямое дозозависимое цитотоксическое действие на фолликулярные клетки ЩЖ [7]. Кроме того, и Ам**, и ДЭАм, обладают способностью к накоплению в различных тканях и органах: в основном, в жировой ткани, печени, легких, и, в меньшей степени, в сердце, почках, мышцах и ЩЖ [8]. Оба, Ам** и ДЭАм, длительно сохраняются в организме (период полу-жизни составляет в среднем 52,6±23,7 и 61,2±31,2 дня, соответственно) [8,9], при этом при ожирении клиренс дополнительно снижается на 22%, а у лиц старше 65 лет – на 46% [10]. Такие особенности метаболизма лекарственного препарата приводят к тому, что и Ам**, и его метаболит ДЭАм, длительно сохраняются в циркуляции после прекращения лечения [4,11], а значение соотношения ДЭАм/Ам**, по мнению некоторых исследователей, может быть использовано в качестве предиктора того или иного варианта развития нарушения функции ЩЖ. Так, повышение соотношения ДЭАм/Ам характерно для развития АиТ, а его снижение для развития АиГ [12]. У большинства людей (около 80%), получающих Ам**, нарушения функции ЩЖ не развиваются в течение всего периода лечения [13]. Однако терапия Ам** может приводить к развитию как АиГ, так и АиТ [5,14,15-18].

Рис. 1 Химическая формула амиодарона**, дезэтиламиодарона и тиреоидных гормонов [5]

Наиболее известный патогенетический механизм развития АиГ заключается в том, что ЩЖ, пораженная аутоиммунным процессом, в условиях хронического поступления йода в большом количестве, не способна к ускользанию от эффекта Вольфа-Чайкова. В результате, продукция тиреоидных гормонов снижается и развивается гипотиреоз. Более того, имеются данные о том, что значительное поступление йода может нарушать его органификацию даже в нормальной ЩЖ [19]. Кроме перечисленных, к факторам, повышающим риск развития йод-индуцированного гипотиреоза, относят также наличие в анамнезе гемитиреоидэктомии по поводу узлового нетоксического зоба, лечения гипертиреоза, талассемии (тиреоидный гемосидероз) и хронической болезни почек [20]. Что касается срока развития АиГ после начала терапии Ам**, то он варьирует от нескольких недель до 39 месяцев [21]. Несмотря на то, что АиГ может быть обнаружен у пациентов с неизмененной ЩЖ, наличие предсуществующего хронического аутоиммунного тиреоидита значительно увеличивает риск его развития. Кроме того, АиГ чаще развивается у женщин и лиц старшего возраста. Сочетание женского пола и носительства антитиреоидных антител увеличивает относительный риск развития АиГ в 13,5 по сравнению с мужчинами без антител [11].
 

Различают два типа АиТ. АиТ1 обычно развивается у пациентов с узловым зобом или латентной БГ. В случае узлового зоба (размер узла или узлов обычно более 1,5-2 см), поступление в ЩЖ йода – основного субстрата для синтеза тиреоидных гормонов, приводит к неконтролируемой продукции последних. В результате развивается автономный тиреотоксикоз (многоузловой токсический зоб или токсическая аденома ЩЖ). При наличии латентной (или недиагностированной) БГ приток большого количества йода также приводит к увеличению биосинтеза тиреоидных гормонов и развитию тиреотоксикоза. АиТ2 или деструктивный тиреоидит – это следствие ассоциированного с йодом и/или Ам** воспаления и деструкции ЩЖ, и поступления в циркуляцию уже синтезированных в ЩЖ тиреоидных гормонов. Выделяют также смешанный (вызванный сочетанием деструкции фолликулярного эпителия ЩЖ с гиперпродукцией тиреоидных гормонов) тип АиТ [22].

Распространенность манифестного АиГ варьирует от 5 до 11% [23-25]. Субклинический гипотиреоз, по данным тех же исследований, обнаруживается у 20-26% пациентов, получающих хроническую терапию Ам** [26]. У жителей Санкт-Петербурга, находившихся на длительном лечении Ам**, распространенность манифестного АиГ оказалась сопоставимой с европейской популяцией – 9% [27].
 

АиТ чаще развивается в йоддефицитных регионах. Кроме того, в отличие от АиГ, он встречается в 3 раза чаще у мужчин, чем у женщин. Как правило, АиТ обнаруживают через несколько месяцев после лечения Ам**, однако, он может развиваться в любые сроки от начала терапии и даже спустя месяцы после его отмены [5,11].

1. Консервативное лечение амиодарон-индуцированного гипотиреоза
 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Заместительную терапию левотироксином натрия** назначают всем пациентам с манифестным гипотиреозом, стремясь к уровню ТТГ в диапазоне верхней трети нормальных значений, или даже немного выше нормы (но ниже 10 мМЕ/л). Следует заметить, что пациенты с АиГ для нормализации сывороточной концентрации ТТГ, нередко нуждаются в более высоких дозах левотироксина натрия**. Этот феномен связывают со способностью Ам** ингибировать превращение Т4 в Т3 в периферических тканях, поэтому на фоне заместительной терапии левотироксином натрия** допускаются слегка повышенные значения СТ4, но при нормальных значениях ТТГ [26].
 

При наличии субклинического гипотиреоза левотироксин натрия** обычно не назначают (за исключением отдельных случаев), но при этом контролируют сывороточную концентрацию ТТГ и СТ4 каждые 4-6 месяцев в связи с риском развития манифестного гипотиреоза. С другой стороны, известно о восстановлении эутиреоза после отмены Ам** у части пациентов, ранее не страдавших заболеваниями ЩЖ [63].
 

В целом, заместительная терапия АиГ не отличается от терапии гипотиреоза, вызванного другими причинами. Ам** не отменяют, если он эффективно контролирует нарушения ритма, по поводу которых был назначен [21]. В случае прекращения терапии Ам**, левотироксин натрия** может быть отменен или его доза уменьшена, в связи с тем, что у 50% пациентов восстанавливается эутиреоз в течение последующих 2-3 мес. [24].
 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

2. Консервативное лечение амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза
 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

При недостаточном эффекте антитиреоидных препаратов или при появлении признаков деструктивного тиреоидита тиреотоксикоз рекомендуется расценить как смешанный и добавить к терапии #преднизолон** [26,91].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Лечение АиТ1 проводят препаратами, блокирующими синтез тиреоидных гормонов, – антитиреоидными препаратами. Следует учесть, что стандартные дозы препаратов недостаточно эффективны из-за большого количества интратиреоидного йода. Обычно используют #тиамазол** в суточной дозе 40-60* мг (*off-label) или #пропилтиоурацил в суточной дозе 300-600 мг в день, распределенные на 4-6 разовых доз [26,91]. Хотя доза может быть уменьшена через 6-12 недель, часто требуется длительное лечение большими дозами препарата. Если нет сомнения в том, что это 1 тип, а не смешанный вариант АиТ, глюкокортикоиды (ГК) добавлять не следует [45].
 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3)
 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Хотя при АиТ2 возможна спонтанная ремиссия, его следует лечить, так как развитие тиреотоксикоза часто сопровождается ухудшением имеющейся у пациента сердечно-сосудистой патологии. Предпочтение отдают #преднизолону**, доза которого обычно составляет30 [26] – 40 [45] мг в сутки, длительность лечения обычно 8-12 недель. Уменьшают дозу #преднизолона** после нормализации периферических гормонов ЩЖ очень медленно во избежание рецидива тиреотоксикоза [45,65]. В последние годы появились единичные работы, посвященные изучению эффективности больших доз парентеральных форм ГК для лечения АиТ2 [71,72]. Противоречивость полученных в этих исследованиях результатов может быть связана с небольшим количество включенных больных, а также различиями в дозах и схемах назначения парентеральных ГК, [71,72], что делает необходимым проведение дальнейших исследований в этой области. После отмены #преднизолона** исходом АиТ2 может быть восстановление эутиреоза, но иногда возможно развитие гипотиреоза, что требует контроля ТТГ в крови.
 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Развитие АиТ значительно ухудшает течение предшествующей сердечно-сосудистой патологии и увеличивает риск неблагоприятных исходов, в том числе, смерти пациента. Именно поэтому лечение тиреотоксического синдрома начинают сразу после его выявления. Ам** обычно отменяют, если нет доказательств того, что он эффективно контролирует нарушения ритма, по поводу которых был назначен. Для выбора адекватного лечения АиТ необходимо правильно определить его тип: вызванный гипепродукцией тиреоидных гормонов, АиТ1, или деструкцией тироидного эпителия и утечкой тиреоидных гормонов, АиТ2, а также смешанный вариант АиТ. Тактика лечения АиТ1 и АиТ2 отличается.
 

Смешанный вариант АиТ, представляющий собой сочетание деструктивного процесса в ЩЖ с повышенной продукцией тиреоидных гормонов, должен быть заподозрен при наличии диагностических тестов, указывающих и на АиТ1, и на АиТ2. В этом случае назначают комбинированную терапию антитиреоидными препаратами и #преднизолоном** в стандартных для лечения АиТ дозах. Такая терапия, по мнению Bogazzi и соавторов, еще и помогает, в определенной степени, различить типы АиТ. Так, если после 2-х недельного комбинированного лечения уровень СТ3 снизится более, чем на 50% от исходного, следует считать, что у пациента АиТ 2 типа, антитиреоидные препараты целесообразно отменить и продолжить терапию #преднизолоном**. В случае отсутствия снижения сывороточной концентрации СТ3 более вероятным предполагается АиТ1 типа, что ведет за собой отмену #преднизолона** и продолжение терапии антитиреоидными препаратами [40,65].
 

3. Хирургическое лечение амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза
 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Длительность медикаментозной терапии до достижения эутиреоидного состояния у пациентов с АиТ может составлять от нескольких недель до нескольких месяцев [26,73]. Сохраняющийся в течение этого времени избыток тиреоидных гормонов может существенно ухудшить течение основной сердечно-сосудистой патологии. Кроме того, в некоторых случаях отмена Ам** нежелательна даже у пациентов с АиТ1, так как он может быть единственным эффективным препаратом при лечении нарушений ритма сердца [26,64]. Известно, что Ам**, за счет блокирования образования Т3 из Т4 на периферии, способен уменьшать проявления тиреотоксикоза, и его отмена, таким образом, способна привести к увеличению уровня Т3, ухудшению течения основного заболевания и развитию опасных аритмий [73,74,79]. Также, нередко назначение Антитиреоидных препаратов ассоциировано с развитием побочных эффектов (например, гепатотоксичность и миелотоксичность), что является препятствием для продолжения лечения [45,80]. Во всех этих случаях быстрое купирование тиреотоксикоза позволяет улучшить течение сердечно-сосудистой патологии и уменьшить риск летального исхода. Оптимальным и эффективным способом достижения этой цели служит ТЭ. По данным нескольких исследований, включивших в общей сложности 99 пациентов с АиТ, ТЭ с применением общей анестезии была успешной и безопасной [73,74,75-77], а в одном – смертность составила 9% (3 пациента из 34) [79]. В 2019 году D. Cappellani с соавторами показали, что среди пациентов с тяжелыми нарушениями систолической функции левого желудочка и АиТ уровень смертности был ниже у тех, кому была выполнена ТЭ по сравнению с получавшими медикаментозную терапию [78]. При нормальной фракции выброса левого желудочка или при легком снижении систолической функции такой разницы выявлено не было. Авторы сделали вывод, что ТЭ может быть методом выбора при лечении АиТ у пациентов с тяжелой систолической дисфункцией [78].
 

Таким образом, ТЭ показана в случае отсутствия эффекта и/или развития серьезных нежелательных побочных реакций медикаментозной терапии тиреотоксического синдрома и ухудшения симптоматики со стороны сердечно-сосудистой системы. Оперативное лечение в таком случае выполняется, несмотря на наличие у пациента тиреотоксикоза, решение о необходимости такого рода лечения принимается консилиумом в составе врача-эндокринолога, врача-кардиолога, врача-хирурга, врача-анестезиолога-реаниматолога. Поскольку операция ассоциирована с высоким риском, она должна быть выполнена в учреждении, имеющем опыт лечения таких пациентов.
 

Плазмаферез может быть использован для подготовки к операции, однако, по данным литературы, опыт его применения у пациентов с АиТ ограничивается единичными случаями, и не у всех пациентов оказывается эффективным [74,81-83].

4. Иное лечение
 

Не применимо.

Специфические методы санаторно-курортного лечения не разработаны.

Неспецифические методы санаторно-курортного лечения противопоказаны.

Методы медицинской реабилитации не разработаны.

Амбулаторное лечение нетяжелых форм АиГ и АиТ, при отсутствии ухудшения течения сердечно-сосудистой патологии.     

Госпитализация плановая. Помощь – стационарная/дневной стационар.

Показания для госпитализации (плановой) в медицинскую организацию (стационар):

Показания для экстренной госпитализации:

Показания к выписке из медицинской организации (стационара):

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Эффекты Ам** на функциональные тесты ЩЖ. Влияние Ам** на ЩЖ обусловлено как наличием в составе его молекулы большого количества йода, так и специфическим эффектами его молекулы. У пациентов, получающих Ам**, обычно обнаруживают изменения в уровне гормонов ЩЖ и ТТГ. Выделяют ранние (в течение первых трех месяцев лечения Ам**) и хронические (при лечении более 3-х месяцев) эффекты Ам**.
 

Эффекты, связанные с поступлением йода в ЩЖ. В ответ на поступление содержащегося в Ам** большого количества йода ЩЖ блокирует его органификацию (так называемый острый эффект Вольфа-Чайкова, (Wolff-Chaikoff effect), что приводит к снижению продукции тиреоидных гормонов и повышению ТТГ [87]. В дальнейшем ЩЖ адаптируется к избыточному количеству йода: происходит торможение транспорта йода и ускользание от эффекта Вольфа-Чайкова. В результате интратиреоидная концентрация йода падает ниже порога ингибирования, что позволяет восстановить его органификацию. Сывороточная концентрация Т4 и ТТГ при этом нормализуется. [88].
 

Эффекты, обусловленные, собственно, Ам**. Ам** и его основной метаболит ДЭАм оказывают существенное влияние на дейодиназы 1 (Д1) и 2 (Д2) типов, ответственных за метаболизм тиреоидных гормонов. Торможение Ам** активности Д1 в тканях (главным образом, в печени) и Д2 в передней доле гипофиза приводит к уменьшению сывороточной и питуитарной концентрации Т3, увеличению реверсивного Т3 (rТ3), что, в свою очередь, вызывает увеличение секреции Т4 и ТТГ [89]. Следует заметить, что для Ам** этот эффект описан только in vitro; полагают, что in vivo торможение активности дейодиназ осуществляет ДЭАм [7,89]. Aм** также способен блокировать поступление Т4 в печень и уменьшать таким образом его метаболизм.
 

Считается, что ранние эффекты Ам**, основным из которых является небольшое повышение ТТГ, обусловлены преимущественно реакцией ЩЖ на поступление в нее больших количеств йода. Изменения тиреоидных гормонов во время длительного лечения вызваны действием, собственно, Ам**. Длительный прием Ам** сопровождается незначительным повышением общего Т4, СТ4 и рT3. Сывороточная концентрация общего Т3 и СТ3 снижается, оставаясь на уровне нижней границы нормы. Что касается ТТГ, то его концентрация обычно остается в пределах нормальных значений, имея тенденцию к снижению при большой длительности лечения и/или большой суммарной дозе Ам** [63]. Такие биохимические изменения у пациентов, получающих Ам**, расценивают как эутиреоз [26], или как эутиреоидную гипертироксинемию [13,90]. Результаты тестов, оценивающих функцию щитовидной железы, у лиц с эутиреозом, получающих Ам**, представлены в таблице 1.

Таблица 1*. Результаты тестов, оценивающих функцию щитовидной железы, у лиц с эутиреозом, получающих амиодарон**

ТТГ – тиреотропный гормон, Т3 – трийодтиронин, Т4 – тироксин,

*адаптировано из Bartalena LA, et al. 2018 European Thyroid Association (ETA) Guidelines for the Management of Amiodarone-Associated Thyroid Dysfunction. Eur Thyroid J 2018; 7: 55–66
 

Ам** является одним из самых часто назначаемых лекарственных препаратов для длительного лечения нарушений сердечного ритма [84]. Дисфункция ЩЖ, нечастый, но значимый побочный эффект, развивающийся при лечении Ам** [63]. Таким образом, функцию ЩЖ следует оценивать до начала терапии и на всем ее протяжении лечения Ам** [90]. До начала лечения Ам** рекомендуется определение ТТГ. Определение содержания антител к тиреопероксидазе в крови позволяет оценить риск развития гипотиреоза. Если ТТГ у пациента выше нормы, следует исключить первичный гипотиреоз. При подтверждении гипотиреоза, лечение последнего проводят согласно существующим стандартам. Ам** может быть назначен пациенту, получающему заместительную терапию тироксином. Если ТТГ оказался ниже нормы, пациенту следует исключить тиреотоксикоз, который (в том числе, субклинический) может быть причиной нарушений сердечного ритма.
 

Пациентам с нормальными значениями ТТГ может быть назначена терапия Ам** без промедления. После инициации терапии Ам**, если нет клинического подозрения на нарушение функции ЩЖ, то ТТГ (при необходимости, СТ4, СТ3) повторно оценивают не раньше, чем через 3 месяца, затем каждые 6 месяцев [84-86].
 

Известно, что АиТ может развиться не только на фоне терапии Ам**, но и в течение длительного времени (18 месяцев и больше) после отмены Ам** [11]. Таким образом, при появлении симптомов тиреотоксикоза у пациента, ранее получавшего Ам**, следует оценить функцию ЩЖ и при подтверждении тиреотоксикоза расценивать его как АиТ и проводить диагностику и лечение согласно существующим рекомендациям.